Epidemiologi

Siden 2003 da de første publikasjoner med beskrivelse av ONJ kom (1, 4), er det rapportert tusenvis av tilfeller med økende hyppighet verden over. En rekke oversiktsartikler har beskrevet epidemiologi, som best kan oppsummeres slik: ONJ forekommer i hovedsak sjelden hos osteoporosepasienter, i gjennomsnitt rundt 0,12 %, men hyppigheten varierer i forskjellige studier fra 0,0 til 4,3 % (5). I Norge er nesten 60.000 personer med osteoporose under behandling med bisfosfonater (alendronat) eller denosumab (Prolia®).

Når det gjelder pasienter som behandles med en høy dose bisfosfonat eller denosumab (XGEVA®) er forekomsten av ONJ svært varierende, fra 0 % opp mot 27,5 % (5 - 8). Det er hovedsakelig pasienter med brystkreft, prostatakreft og myelomatose som gis slik behandling. I denne pasientgruppen er forekomsten av ONJ på mellom 5 - 10 %. Mellom 5000 - 7000 pasienter i Norge antas å være under behandling med høy dose bisfosfonat eller denosumab. I tillegg er ONJ rapportert i forbindelse med bruk av nye typer kjemoterapeutika, såkalte tyrosinkinasehemmere (9) (tabell 2). Disse benyttes også i behandling av en rekke kreftsykdommer, med og uten skjelettmetastaser, f.eks. ved kreft i nyre, lunge, og i mage- og tarmsystemet. ONJ i forbindelse med tyrosinkinasehemmere er sjelden forekommende, men er registrert hos noen pasienter. ONJ er også rapportert i forbindelse med behandling med bevacizumab (antineoplastisk medikament) alene og i kombinasjon med zoledronsyre, med en hyppighet på henholdsvis 0,2 % og 0,9 % (9).

Antiresorptive medikamenter

Antiresorptive medikamenter omfatter bisfosfonater og denosumab (10 - 12) (tabell 1).

Bisfosfonater

De mest potente er zoledronsyre (Zometa®) og pamidronsyre (Aredia®). Alendronat, som gis peroralt i tablettform og brukes ved behandling av osteoporose er mindre potent. De to første benyttes hovedsakelig i behandlingen av kreftpasienter med skjelettmetastaser og ved tumorindusert hyperkalsemi og administreres intravenøst (3). En ny indikasjon for bisfosfonatbehandling er zoledronsyre (Zometa®), gitt intravenøst to ganger per år i fem år adjuvant til systemisk behandling av postmenopausale brystkreftpasienter for å redusere risiko for tilbakefall av sykdommen (13). Som tilleggsinformasjon nevnes at zoledronsyre, (Aclasta®, 5mg) også markedsføres og administreres intravenøst en gang per år i behandlingen av osteoporose.

Denosumab

Denosumab er markedsført som XGEVA®(120 mg, månedlig, dvs en høy dose), til behandling av kreftpasienter og som Prolia®(60 mg, hver 6. måned) til behandling av osteoporosepasienter. Begge preparatene gis som subkutan injeksjon.

Hva er behandling med høy dose versus lav dose?

Som det fremgår av teksten over, kan de fleste preparater gis både i høy dose til kreftpasienter med skjelettmetastaser, og i lav dose til osteoporosepasienter. Da de ulike preparatene administreres peroralt, subkutant og intravenøst både i høy- og lav dose, kan ikke administreringsmåten i seg selv brukes til å skille høy fra lav dose. Den viktigste måte å skille mellom høy- og lav dose er å se på behandlingsindikasjon, da kreftpasienter i hovedsak får høy dose og osteoporosepasienter lav. Man bør dog vite at noen kreftpasienter uten metastaser tilbys lav dose i forebyggende øyemed mot osteoporose.

Tyrosinkinasehemmere

Tyrosinkinasehemmere er antiangiogene medikamenter, og benyttes i behandling av en rekke kreftsykdommer (tabell 2) (9, 14 - 16). De mange antiresorptive medikamenter og tyrosinkinasehemmere med sine kompliserte navn, er vanskelig å huske for de fleste pasienter. Dette kan være en utfordring for tannlege og lege når pasientens medikamentanamnese skal registreres. Pasienten bør derfor spørres direkte om vedkommende behandles med medikamenter som er ment å styrke skjelettet og en detaljert medikamentliste bør innhentes.

Når oppstår ONJ etter påbegynt antiresorptiv behandling?

Utvikling av ONJ relatert til bisfosfonater er avhengig av behandlingens varighet og type bisfosfonat, da de mest potente som f.eks. zoledronsyre og pamidronsyre gir tidligere debut av ONJ enn de mindre potente, som for eksempel alendronat. De høypotente benyttes hovedsakelig i behandling av kreftpasienter og i høyere doser enn det som gis til osteoporosepasienter. Fra oppstart med lav dose ved osteoporose til utvikling av ONJ går det vesentlig lengre tid enn ved behandling med høy dose ved malign sykdom. Den gjennomsnittlige behandlingstiden til påvist ONJ for kreftpasienter i den såkalte «Copenhagen ONJ Cohort (n=215, aug. 2015) er 24-30 måneder for bisfosfonatbehandling (kortere tid for zoledronsyre og lengre tid for pamidron og ibandronsyre) (variasjon 1-114 måneder), mens gjennomsnittet er 15 måneder for behandling med høy dose denosumab (XGEVA®). For alendronat er behandlingstiden til påvisning av ONJ, 86 måneder (variasjon 13-142 måneder), mens tiden for denosumab i lav dose (Prolia®) er 39 måneder (variasjon 12-16) måneder (Upubliserte data, Morten Schiødt). Da denosumab har vært på markedet i relativt kort tid, er erfaringene mindre for denne type medikament enn for bisfosfonater.

Terminologi

Siden de første ONJ-tilfeller relatert til bisfosfonater kom i 2003, er det etter 2010 også rapportert osteonekrose relatert til denosumab og tyrosinkinasehemmere. Terminologien er derfor endret fra «bisfosfonat-relatert osteonekrose» til «medikament-relatert osteonekrose» (eng. medication-related osteonecrosis), som tar høyde for ulike typer medikamenter (3).

Definisjon av ONJ

ONJ defineres ved «synlig eksponert ben eller ben som kan sonderes gjennom en fistel, tilstedeværende i minst åtte uker hos en pasient som behandles eller er behandlet med antiresorptive eller antiangiogene medikamenter, og som ikke har fått strålebehandling mot hode- og halsområdet» (3,12, 17-20). Det er også rapportert osteonekrose i kjeven hos pasienter som ikke har synlig eksponert ben eller fistel. Denne type ONJ kalles «non-exposed ONJ» og synes ikke å skille seg biologisk fra «exposed ONJ» (21). Det er økt oppmerksomhet rundt denne formen for ONJ som er anslått å utgjøre opp mot 25 % av alle pasienter med tilstanden (22). Det er særlige utfordringer ved diagnostisering av «non-exposed ONJ». Det er derfor fremmet forslag til kriterier som blant annet krever histologisk påvisning av nekrotisk ben (21). «Non-exposed ONJ» kan i flere tilfeller påvises ut ifra klinikk og billeddiagnostikk, men det er ennå ingen global konsensus om diagnostiske kriterier.

Klassifikasjon

ONJ deles inn i 3 stadier, hvor stadium 1 er uten symptomer, stadium 2 er med symptomer og/eller infeksjon og stadium 3 utgjør de mer avanserte og alvorlige tilfellene (tabell 3). Fordeling av de ulike ONJ-stadier domineres av stadium 1 (13 - 45 % av tilfellene) og stadium 2 (hyppigst med 41 - 60 % av tilfellene), stadium 3 er mindre vanlig (8 - 13 %) (21, 23). I 2009 ble et nytt stadium tilføyet (stadium 0) som omfatter uspesifikke symptomer. Da definisjonen av dette stadiet er noe uklart, synes forfatterne av denne artikkelen at det er vanskelig å bruke dette stadiet ved klassifisering av ONJ. I daglig praksis anbefales inndelingen i 3 stadier (1 - 3), se tabell 3.

Demografi og klinikk

ONJ forekommer hyppigst hos kvinner, og disse utgjør to tredeler av pasientene. I de fleste undersøkelser varierer aldersgruppen fra mellom 35 til 95 år, med en gjennomsnittsalder på 65 - 68 år (5, 21, 22). De yngste pasientene som rammes av ONJ er unge kvinner med brystkreft, som tidlig har utviklet skjelettmetastaser og dermed blitt behandlet med antiresorptive medikamenter. De fleste ONJ-pasienter er i aldersgruppen 60-85 år og har oftest brystkreft, prostatakreft, myelomatose, eller sjelden andre typer kreft som i lunge, nyre, mage- og tarmsystem og thyroidea (3). Pasienter med myelomatose utgjorde tidligere størsteparten av kreftpasienter med ONJ, nå er det hyppigst påvist hos de med brystkreft.

Kliniske manifestasjoner

Osteonekrose i kjevene viser seg klinisk ved eksponert ben eller ben som kan sonderes via en intra- eller ekstraoral fistel, ofte i tilslutning til en ikke tilhelet ekstraksjonsalveole. Figur 1 - 7 viser eksempler på en rekke typiske manifestasjoner.

Anatomisk forekommer ONJ hyppigst i underkjeven (2/3), og i ca. 8 - 10 % er både over- og underkjeven affisert (21). Fordelingen skiller seg fra osteoradionekrose som kan oppstå etter bestråling mot hode- og halsregionen, som nesten utelukkende forekommer i underkjeven.

Pasienter med torus mandibularis, torus palatinus og andre eksostoser er særlig utsatt for å utvikle ONJ (figur 2). Eksostosene består ofte av kompakt benvev, sparsom blodforsyning og er dekket av en svært tynn slimhinne. ONJ kan her opptre spontant, eller være traumatisk indusert ved for eksempel protesegnag, skade fra avtrykkskje, subgingival kyrretasje eller skade fra laryngoskop ved intubering (24).

De fleste pasienter har kun ett fokus med eksponert ben, mens andre utvikler store og multiple områder med nekrotisk benvev både i maxilla og mandibula (Figur 1). Ved noen tilfeller sees kun en fistel som kan være nesten usynlig og som kan identifiseres ved sondering eller palpasjon der mindre mengder puss kan presses ut. (figur 6A).

I andre tilfeller er det det kun hevelse og smerte, uten fisteldannelse eller eksponert ben, som er tegn på ONJ. Disse tilfellene av «non-exposed ONJ» kan kun diagnostiseres ved en kombinasjon av symptomer og billeddiagnostisk påvisning av nekrotisk ben. Denne typen ONJ er diagnostisk utfordrende og kan være vanskelig å skille differensialdiagnostisk fra periapikal eller periodontal infeksjon. Diagnosen må da baseres på billeddiagnostikk (fig 6B, C), helst i kombinasjon med histologisk påvisning av nekrotisk ben.

Radiologi

Osteonekrose kan vise seg radiologisk som sekvesterdannelse ved et radiopakt område omgitt av en radiolucent sone (fig 4B, 7C). I andre tilfeller ses en ikke tilhelet ekstraksjonsalveole (fig 4B, 5B). Røntgenforandringene kan være lite uttalte eller spesifikke, på tross av relativt uttalte klinske funn ved eksponert ben. Det kan ses områder med økt radiopacitet og radiolucens (osteolyse). Radiologiske tegn på langvarig antiresorptiv behandling kan være utvidet lamina dura rundt tannrøttene, og generelt økt sklerose i kjevene.

CT/CBCT scanning

ONJ kan på CT-bilder vise seg som sekvesterdannelse, med radiopake eller radiolucente strukturer slik som ved konvensjonel røntgen. CT-bildene kan vise avgrensningen av det osteonekrotiske området. Det har særlig betydning i maxilla da en eventuell involvering av sinus maxillaris kan identifiseres. En del pasienter med ONJ i posteriore del av maxilla, har ledsagende sinusitt med puss og/eller reaktivt fortykket sinusslimhinne. Deler av bakre sinusvegg og sinusbunn kan også være nekrotisk (figur 6C). I mandibelen posteriort for foramen mentale, er det av særlig betydning å kunne identifisere eventuell involvering av kanalis mandibularis (figur 7C). Rundt 8 % av ONJ-pasienter har utfallssymptomer fra nervus alveolaris inferior som uttrykk for nekrose og inflammasjon i kjevebenet rundt kanalen (21).

SPECT/CT scanning og scintigrafi

Ved scintigrafi av ben, injiseres en radioaktiv isotop i blodet som gir signal i benvev der det foregår benombygging. Dette signalet er uspesifikt og forekommer forekommer ved såvel osteonekrose, inflammasjon og metastaser, noe som kan være en diagnostisk utfordring da 2/3 av ONJ-pasienter er kreftpasienter med skjelettmetastaser. Imidlertid er det sjelden tvil om hvorvidt det er ONJ eller en metastase ut fra den kliniske og radiologiske undersøkelsen. Dersom det foreligger tvil, skal det alltid utføres histologisk undersøkelse av vevet for å verifisere diagnosen. Årsaken til det kraftige signalet ved scintigrafi, er sannsynligvis at den reaktive periostale reaksjon med nydannet ben rundt det nekrotiske gir signal. Det er altså ikke det nekrotiske benvevet i seg selv som gir scintigrafisignalet.

Ved SPECT/CT-scanning kombineres lavdose CT-scanning med scintigrafi og man får et 3D-bilde av ONJ-tilstandens utbredelse. Det er ofte sammenheng mellom det kliniske, radiologiske og scintigrafiske bildet, men i mange tilfeller ser utbredelsen i vevet større ut ved scintigrafi enn ved radiologisk undersøkelse (figur 5D). Disse forhold, inklusiv muligheten for 3D-rekonstruksjon og snittbilder gjennom kjeven for vurdering av sinus maxillaris og kanalis mandibularis med mer, har stor betydning for behandlingsplanlegging.

Behandling av ONJ

Behandlingen avhenger blant annet av tilstandens symptomer og alvorlighetsgrad. Stadium 1, som er uten symptomer, behandles hovedsakelig konservativt med klorheksidin munnskyll eller alternativt saltvannsskyll, etablering av god munnhygiene og jevnlig klinisk kontroll (fig 2). Hvis det eksponerte benet har skarpe kanter som kan gi gnagsår, kan benoverflaten med fordel nivelleres og utjevnes. Enkelte pasienter i stadium 1 blir operert, men det er ikke hovedregelen. Noen få tilfeller av stadium 1 tilheler av seg selv etter spontan avstøtning av sekvestere. De fleste forblir uendret med blottlagt ben, eller utvikler infeksjonssymptomer i form av hevelse, smerte og/eller pussdannelse og går dermed over i stadium 2 (figur1). Disse krever alltid behandling; antibiotika og eventuelt kirurgi. Vanlig penicillin (fenoxymetylpenicillin) pleier å ha god effekt (infeksjonssymptomene reduseres) av og til supplert med metronidazol. Ubehandlet residiverer infeksjonen ofte, og ikke sjelden ses progresjon av tilstanden, spesielt hos kreftpasienter på høye doser antiresorptiva.

Hos pasienter med stadium 2, har det vist seg at kirurgisk fjernelse av nekrotisk ben ved blokkreseksjon og/eller sekvestrektomi etterfulgt av primær bløtvevslukning har ført til tilheling i over 85 % av tilfellene (figur 4,6) (25). Stadium 3 utgjør rundt 10 % og omfatter de mest alvorlige symptomene med blant annet kutan fisteldannelse (figur 7), spontan fraktur (Figur 7) og infeksjon i sinus maxillaris (figur 6). Behandling av disse pasientene krever nesten alltid langvarig antibiotisk behandling og ofte kirurgi (24 - 26).

Kirurgisk behandling ved stadium 3 med affeksjon av mandibula, kan kreve kontinuitetsreseksjon og innsetting av rekonstruksjonsskinne. I alvorlige, heldigvis sjeldne tilfeller, hvor mandibelen ikke kan rekonstrueres med skinne, kan man anvende fibulatransplantat med sikring av blodforsyningen med mikrovaskulær kirurgisk teknikk. Dette gjøres imidlertid bare dersom pasienten har en rimelig prognose for overlevelse og dersom pasientens helsetilstand er god nok. Noen pasienter med ONJ fremviser en submandibulær eller intraoral abscess som tegn på akutt infeksjon i kombinasjon med blottlagt ben intraoralt (Fig 3). Abscessdannelse kan oppstå på et hvilket som helst tidspunkt i sykdomsforløpet og opptrer i rundt 30 % av tilfellene og er derfor ganske vanlig forekommende. Abscessdannelse er i hovedsak forbundet med ONJ stadium 2 og stadium 3, men operasjonsresultatene synes å være like gode som for de som ikke har abscessdannelse (27).

Generelle retningslinjer for tannleger og leger

Det er samlet en betydelig mengde kunnskap om ONJ siden de første tilfeller ble rapportert i 2003. En rekke organisasjoner har publisert konsensus-artikler vedrørende diagnostikk, behandling og forebyggelse (3, 12, 17 - 20), men det er internasjonal enighet om behov for mer forskning. Forskningsaktiviteten er stor i Norge, Sverige og Danmark og i resten av verden for øvrig. Det forskes innen epidemiologi, klassifikasjon, kliniske manifestasjoner, billeddiagnostikk, risikofaktorer, behandling og i tillegg utføres eksperimentelle studier med dyremodeller og cellekulturer (3, 21, 24, 28 - 32). I de følgende avsnitt beskrives foreløpige retningslinjer og forholdsregler ved antiresorptiv behandling, samt behandling av pasienter med diagnostisert ONJ.

Før oppstart av antiresorptiv behandling

Pasienter som skal begynne på bisfosfonat- eller denosumabbehandling bør informeres om risiko for å utvikle osteonekrose. Risikoen er betraktelig større for kreftpasienter med skjelettmetastaser som skal ha høy medikamentell dose, sammenliknet med osteoporosepasienter der risikoen er lav (3). Risikoen kan reduseres betraktelig ved å fjerne odontogene infeksjonsfoci før oppstart av behandlingen (5, 12, 17, 19, 20, 33).

Alle pasienter anbefales derfor å konsultere egen tannlege for undersøkelse og eventuell behandling. Ideelt sett bør pasientene ikke ha behov for tannekstraksjoner eller annen dentoalveolær kirurgi når antiresorptiv behandling startes. Det er svært viktig at bløtvevstilhelingen etter eventuelle tannekstraksjoner er komplett, før oppstart av behandlingen. Regelmessig tannlegekontroll bør være livslang, da risikoen for å utvikle ONJ øker med varigheten av antiresorptiv terapi (3). I Norge har kreftpasienter med skjelettmetastaser rett til refusjon ved tannbehandling fra Folketrygden gjennom HELFO («gule heftet»), mens kreftpasienter uten metastaser foreløpig ikke har refusjonsrettigheter. Pasienter med bekreftet ONJ har også krav på trygderefusjon.

Under antiresorptiv behandling

Risikoen for å utvikle ONJ etter tannekstraksjon er mye høyere for kreftpasienter som behandles med høy dose bisfosfonat, enn for osteoporosepasienter som gis en mye lavere bisfosfonatdose (34). Da risikoen hos osteoporosepasienter er meget lav, kan tannekstraksjon vanligvis utføres uten problemer hos pasientens egen tannlege. Osteoporosepasienter som får zoledronsyre en gang årlig eller denosumab hver 6 måned, bør ikke få utført kirurgiske inngrep eller tannekstraksjoner like etter at disse medikamentene er gitt. Om mulig bør man vente til det nærmer seg neste infusjon (zoledronsyre) eller injeksjon (denosumab), og i noen tilfeller kan man i tillegg vurdere å forlenge perioden mellom to administreringer i samråd med behandlende lege. Det foreligger ikke evidens for eller mot antibiotikabehandling i forbindelse med tannekstraksjoner hos osteoporosepasienter. Hver pasient bør vurderes individuelt. Tannekstraksjon hos osteoporosepasienter kan utføres som en enkel fjernelse uten primær kirurgisk lukning, men tannlegen bør sikre tilhelingen av alveolen og henvise pasienten til oral/kjevekirurg hvis den ikke er komplett etter 4 uker (34). Det anbefales munnskylling med 0,1 % klorhexidin i tilhelingsperioden inntil tannbørsting kan utføres tilfredsstillende. Pasienter på antiresorptiv behandling er vist å ha en forlenget alveolær tilhelingstid etter tannekstraksjon sammenliknet med pasienter som ikke får slik behandling (35). Tannekstraksjon hos pasienter som behandles med høy dose antiresorptiva (Zometa®, XGEVA®) bør henvises til oral/kjevekirurg, mens ekstraksjoner hos pasienter som får lav dose (Aclasta®, Prolia®) i utgangspunktet kan utføres hos egen tannlege. Annen dentoalveolær kirurgi, som perio- og apikalkirurgi, inklusiv fjerning av retinerte visdomstenner hos pasienter på lav dose uten ytterligere risikofaktorer, kan gjennomføres etter ovenstående retningslinjer.

Implantatbehandling

Innsetting av tannimplantater er en risikofaktor for utvikling av ONJ, men risikoen synes å være lav hos osteoporosepasienter på perorale antiresorptiva. Det anbefales å følge disse pasientene spesielt godt, da implantatproblemer kan oppstå lenge etter innsettelse. I en studie med 82 osteoporosepasienter med tannimplantater, fantes ingen tilfeller av ONJ (36). Således synes innsettelse av tannimplantater å kunne gjøres hos osteoporosepasienter under forutsetning av at det gjøres individuell risikovurdering, med hensyn på benkvalitet og kvantitet, samt andre generelle risikofaktorer som bruk av tobakk, diabetes og annen komorbiditet. Alle pasienter bør informeres om at det foreligger en risiko for utvikling av ONJ og dermed mulighet for tap av implantat. Risikoen er betydelig større for kreftpasienter som behandles med høy dose bisfosfonat, og for denne gruppe er implantatinnsetting i utgangspunktet kontraindisert. Når det gjelder brystkreftpasienter på adjuvant høypotent bisfosfonat (Zometa®) to ganger i året over 5 år, har man foreløpig ikke nok kunnskap til å konkludere, da slik behandling er såpass ny. Oppfølging er viktig, og utover de medikamentrelaterte risikofaktorene, bør man alltid ved en aktuell risikovurdering også være oppmerksom på andre faktorer av betydning som røyking, steroidbehandling og autoimmune sykdommer inkludert diabetes. Når det gjelder pasienter som behandles med denosumab, finnes det foreløpig ikke systematiske data vedrørende implantatbehandling, så inntil videre henvises derfor til avsnittet over om de bisfosfonatbehandlede til vi har studier med fokus på denosumab.

Tannbehandling inkludert tannekstraksjoner hos pasienter med diagnostisert ONJ

Pasienter med diagnostisert ONJ kan få vanlig tannbehandling hos egen tannlege, inkludert tannrens, fyllingsterapi, krone- og brobehandling, endodontisk behandling og lignende som ikke inkluderer kirurgi. Pasienter som har behov for tannekstraksjoner eller annen kirurgi, bør henvises til oral-/kjevekirurg eller til klinikk med erfaring innen håndtering av disse pasientene. Tannekstraksjon bør utføres under antibiotikaparaply, for eksempel vanlig penicillin i 7 dager, og gjøres så atraumatisk som mulig, og bør inkludere alveolektomi og primær bløtvevslukning for ikke å etterlate eksponert benvev. Det pågår en rekke studier som søker å belyse risikoen for utvikling av ONJ etter tannekstraksjoner med primær bløtvevslukning hos pasienter på høy dose antiresorptiv behandling.

Retningslinjer for pasienter der man mistenker ONJ

Pasienter med nyoppdaget ONJ eller hvor man har mistanke om ONJ, bør henvises til oral-/kjevekirurg. Er det eksponert ben, vil man neppe være i tvil, men ved fistel og non-exposed ONJ kan diagnostikken være vanskelig. Det bør primært sikres at det ikke dreier seg om apikal eller marginal periodontitt da det kan behandles hos egen tannlege.

Takk

Forfatterne vil takke Fredrik Haugen Pedersen, Fotoseksjonen, Det odontologiske fakultetet, Universitetet i Oslo, for hjelp med sammensetting av kliniske bilder.