Hva vet vi om tannens utvikling?

Det er vist at to vevstyper er nødvendig for å utvikle en tann – dentalt epitel og mesenkymalt vev, dvs. udifferensiert embryonalt bindevev, som stammer fra embryonal neuroektoderm (neurallisten). Tannutviklingen styres av interaksjoner mellom disse to vevene (1, 2). Interaksjonene er gjensidige og kontinuerlige, og de kontrollerer alle stadier av tannens utvikling, slik som oppstart av utviklingen, utvikling av tannkronen, dentin og emaljeproduksjon og rotutvikling (1 – 5).

Molekylær utviklingsbiologi har vist at utveksling av de styrende signaler mellom de to vevene overføres ved hjelp av signalmolekyler som benytter forskjellige signalveier i et sammenhengende signalnettverk (6). Utviklingsprosessen med påfølgende utforming av dentalt epitel og kroneform, styres bl.a. av viktige «nøkkelmolekyler» slik som Fgfs (fibroblast growth factors), Bmps (Bone morphogenetic proteins), Wnts and Shh (sonic hedgehog). Mange av disse er spesifikt lokalisert til henholdsvis primære og sekundære emaljeorganknuter som regnes som signalsentra (7 – 10) lokalisert i selve emaljeorganet. Emaljeorgan-knutene er ansamlinger av epitelceller som en mener regulerer tannkronens form i de forskjellige stadier av utviklingen. I tillegg ser det ut til at avstand, høyde og lokalisasjon av de enkelte kusper i tannkronen styres gjennom et samarbeid mellom den sekundære emaljeorganknuten og et nylig påvist tredje (tertiært) signalsenter og et bukko-lingualt bånd av spesielle epiteliale celler mellom disse to emaljeorganknutene (10) (Fig. 1).

Vi vet i dag at induksjon av tannutviklingen utgår fra tidlig, embryonalt dentalt epitel som instruerer og regulerer utviklingen av tannanlegget i de påfølgende tidlige faser (1, 2). Allerede i denne fase av tannkronens utvikling, i knoppstadiet, blir den odontogene informasjon, dvs. evne til å instruere vev av forskjellig opprinnelse til å danne tenner, overført til dentalt mesenkym, som senere blir til tannpulpa (1, 4) (Fig. 2A). Mesenkymet som nå har overtatt styringen (den odontogene informasjon), evner i fortsettelsen å instruere tannutviklingen selv om dette mesenkymet kombineres med embryonalt, ikke-dentalt epitel. Det er vel kjent at pulpaceller har potensial til å utdifferensiere nye odontoblaster som kan produsere reparasjonsdentin, når de originale odontoblaster skades og går tapt etter visse typer av pulpaskade (11). Til tross for dette ser det ut til at tannpulpa fra en voksen tann har mistet de instruktive evner til å utvikle nye tenner. I tillegg vil epitelceller som differensieres til emaljeproduserende celler forsvinne under tannframbruddet og ny emalje kan derfor ikke dannes senere.

Stamceller og tannutvikling

Identifikasjon av stamceller har åpnet for nye muligheter til å lage kunstige vev og organer, slik som tenner, for å erstatte eller reparere syke, skadde eller tapte vev og organer som og kan mangle på grunn av genfeil. Stamceller er udifferensierte celler som har et omfattende potensial for selvfornyelse og kan differensieres til forskjellige celletyper. Embryonale stamceller kan differensiere til alle celletyper i kroppen. De finnes bl.a. i et befruktet egg og i den indre cellemasse i en blastocyst, som er et tidlig fosterstadium. I tillegg til de embryonale stamceller, er stamceller nylig påvist i voksne vev og organer slik som hud, benmarg, nervevev og i retina (12). Stamceller fra voksne synes å ha begrensede egenskaper mht. differensiering (13). De utgjør en liten minoritet av alle celler i et organ og er dessuten vanskelig å isolere. Disse såkalte adulte stamceller synes å representere reservene som skal sikre normal fornying og muliggjøre reparasjon av vevene i kroppen.

Kraniofacial basalforskning har nylig greid å vise at også en ferdig utviklet tann synes å inneholde stamceller. I den kontinuerlig voksende incisiv hos mus inneholder den cervikale fold epitale stamceller som differensieres til ameloblaster (14). Riktignok er epiteliale stamceller så langt ikke påvist i humane tenner. Malassez epitel, som utgår fra Hertwigske rotskjede og dentalt epitel, har evne til å proliferere og danne cyster (15). Malassez epitel kan være en mulig kilde for slike stamceller. I tannpulpa derimot, er det nylig påvist celler med stamcellekarakter både fra permanente tenner og melketenner (16, 17). Disse adulte stamcellene viste evne til å differensiere til forskjellige celletyper som nervelignende celler, fettceller og odontoblastlignende celler når de ble dyrket i kultur (16, 17). At pulpa har stamceller, kan forklare pulpavevets evne til å utdifferensiere nye odontoblaster under påvirkning av signalproteiner som Bmp2 (Bone morphogenetic protein 2) (18).

Det har lenge vært kjent at dentalt epitel i en tidlig fase har potensial til å danne tenner selv når de dyrkes i kombinasjon med bindevev av forskjellig opprinnelse. I en ny artikkel (19), har en gruppe forskere i England, som arbeider med kraniofacial utviklingsbiologi, vist den mest lovende framstilling av biologiske tenner til nå (19). Ved å kombinere embryonalt dentalt epitel med embryonale stamceller, neurale stamceller eller celler fra benmarg som inneholder stamceller hos voksne mus (se Fig. 2B), utviklet disse celle-vev-kombinasjonene seg til tannanlegg i nyrekapsel i mus. Resultatene viser at det er mulig å framstille tannanlegg med emalje og dentin omgitt av ben ved bruk av adulte stamceller i kultur. I tillegg viste dette at tannanlegg (i kappestadiet), som ble transplantert under slimhinnen i det tannløse området i musekjeven, kan videreutvikles i kjeven. Selv om eksperimentet ble avsluttet før røttene utviklet seg og tennene brøt fram i munnen, var tannen omgitt av bløtvev som muligens kunne videreutvikles til festeapparat.

Utfordringer ved å framstille tenner

Til tross for de oppløftende resultater hos mus som nå er publisert, er det ennå mange praktiske problemer som må finne en løsning før det kan være mulig å framstille humane tenner. De største utfordringer er, som nevnt, ikke tilgang på stamceller som kan utvikles til tannpulpa, men at stamceller trenger instruksjon for å utvikle seg til de ønskede celler og vev. Embryonalt, dentalt epitel og deretter mesenkym er de eneste vev som kan styre tannutviklingen. Fordi humant, embryonalt tannvev ikke kan brukes for biologisk framstilling av humane tenner, må andre løsninger søkes. I forsøkene som er beskrevet ovenfor, ble dette problemet løst ved å bruke dentalt epitel fra musefoster som «instruktør» (19). Kanskje, ved hjelp av en «coktail» av signalproteiner, kan pasientens egne stamceller instrueres til å starte et tannutviklingsprogram, og deretter kan stamcellene videreføre utviklingen sammen med oralt epitel for å få dannet en tann (Fig. 2C). På denne måten vil man kunne unngå etiske og praktiske problemer som ellers er forbundet med bruk av embryonale stamceller eller stamceller fra en annen person. I tillegg vil en omgå problemer med vevsavstøting, og en trenger ikke å ofre pulpavev fra pasientens egne, friske tenner for å få stamceller til biologisk tannframstilling.

Til tross for at en vet mye om signaler som behøves for å initiere tannutvikling, må det likevel understrekes at den spesifikke kombinasjonen av signalmolekyler som er nødvendig for å starte en utviklingsprosess av ulike tenner (incisiver, hjørnetenner, premolarer eller molarer) ikke er kjent. Studier på mus som bare har incisiver og molarer, har vist at proteiner, slik som Fgf8 (fibroblast growth factor 8) og Bmp4 (bone morphogenetic protein 4), som signaliserer fra tidlig, embryonalt oralt epitel til underliggende mesenkym, er med og bestemmer tanntype (20). Disse molekyler kan være mulige kandidater som kan brukes for å initiere et mesenkymalt, odontogent program i stamceller hos menneske. Med andre ord er det viktig å identifisere de kritiske signalmolekylene som er nødvendige for at utviklingen for en bestemt tanntype kan starte. Deretter går tannens utvikling videre av seg selv.

Selv om det er gjort flere framskritt når det gjelder biologisk framstilling av tenner hos mus, er tidsaspektet for utviklingen av en permanent tann hos menneske en betydelig begrensning og utfordring i seg selv. Hos mus tar det mindre enn én måned for en molar å utvikles og å bryte fram, mens hos menneske tar det mange år for å få en permanent tann. Framstilling av tenner kan komme til å bli et mulig behandlingstilbud for barn og unge som har agenesi på grunn av genetiske årsaker eller som mangler tenner av andre grunner. Biologisk produserte tannanlegg som implanteres i kjeven hos barn kan da få tid til å utvikle seg og kan bryte fram sammen med de øvrige tenner i tannsettet. For at en slik behandlingsmetode skal kunne erstatte implantater og protetisk behandling hos voksne, må det utvikles trygge metoder for å forkorte den biologiske utviklingstiden betydelig.

Kraniofacial utviklingsbiologi og stamcelleforsking har frambrakt viktige nyvinninger i retning av biologisk framstilling av tenner. Av spesiell betydning er funnene hos mus som viser at stamceller fra voksne vev kan inngå i framstilling av tenner, og at transplanterte embryonale tannanlegg kan utvikle seg videre under oral mukosa i en voksen kjeve. Dette kan kanskje åpne for muligheter til å lage biologiske tenner også hos menneske en gang i framtiden. Men det er fortsatt betydelige utfordringer som må overvinnes før et slikt tilbud kan bli til nytte i klinisk odontologi.

Takk

Gruppens forskningsvirksomhet er blitt støttet av Den norske kreftforening, Norges forskningsråd (141679/310); Meltzerfondet, Universitetet i Bergen og Sparebanken Vest, Bergen.