Antimykotica

De polyene makrolider: nystatin og amphotericin B, imidazolderivaterne: clotrimazol, ketoconazol, itraconazol og fluconazol, samt det antiseptiske chlorhexidin udgør en række lægemidler som kan anvendes lokalt eller systemisk. Følgende forhold bør altid vurderes når antimykotisk behandling påtænkes: indikationer, virkningsmåde, varighed af behandling, patientens kooperation (komplians), bivirkninger og risikoen for udvikling af resistens. Det sidstnævnte punkt omtales andetsteds i temanummeret (se Per Sandven «Gjærsopp – resistensbestemmelse og resistensutvikling»).

Terapi af orale gærsvampeinfektioner

Flere forfattere har givet retningslinier for antimykotisk behandling i henhold til de kliniske manifestationer af oral kandidose (3,16,17). Disse retningslinier vil blive gennemgået i det følgende.

Akut pseudomembranøs kandidose (Fig. 1) observeres hos op til 5 % af nyfødte og hos 10 % af ældre debile patienter. Den anbefalede dosis af nystatin (Mycostatin®) er 100.000 enheder seks gange dagligt indgivet som mikstur. Amphotericin B (Fungilin®) kan udskrives som sugetabletter a 10 mg, som indtages 3 – 4 gange om dagen. Den anbefalede dosis af ketoconazol (Diflucan®) er én tablet a 200 mg dagligt i 14 dage. Ketoconazol er lige så effektivt som lokal anvendelse af nystatin. Patienter som ikke responderer på lokal behandling, bør indlægges og behandles systemisk med fluconazol, ketoconazol eller amphotericin B. Som tidligere nævnt er en 0,1/0,2 % opløsning af chlorhexidin, brugt som mundskyllemiddel, eller til påpensling, et værdifuldt supplement til de specifikke antimykotica.

Akut erytematøs kandidose (Fig. 2) er relativt sjælden, men er som regel meget smertefuld; den opstår ofte når pseudomembranen afstødes i en pseudomembranøs kandidose.

Opstår kandidose efter antibioticabehandling, vil den som regel forsvinde spontant når antibiotica seponeres. Patienter kan dog hjælpes ved at følge de samme retningslinier som angivet for pseudomembranøs kandidose.

Når de akutte typer af oral kandidose er korrekt behandlet, vil mundslimhinden præsentere sig med et normalt udseende.

Kroniske typer af oral kandidose opfører sig forskelligt efter antimykotisk behandling. Plaklignende eller nodulære tilstande viser ofte residuale ændringer, selvom den inflammatoriske respons er væk (Fig. 3). Selv efter antimykotisk behandling i op til 6 – 7 uger kan der optræde recidiv i op til 50 % af tilfældene. Recidivhyppigheden er særlig høj for nodulære forandringer i læbekommissuren (Fig. 4) eller i ganen hos ikke-protesebærere. Tobaksrygning er en vigtig prædisponerende faktor for den initiale Candida-infektion og den høje recidivtendens. Kroniske svampeinfektioner er sandsynligvis vanskelige at behandle, fordi lægemidlet fortyndes af saliva og fjernes af tungen og salivens rensende funktion. Anvendelse af miconazol-tyggegummi er en mulighed ved lokal behandling af kronisk oral kandidose, eftersom denne applikationsmetode kan vedligeholde en hæmmende koncentration af miconazol i mundhulen over en længere periode (8). Systemisk behandling med fluconazol, ketoconazol eller itraconazol kan komme på tale hvis virkning med lokal behandling ikke er effektiv.

Behandling af kronisk mukokutan kandidose (Fig. 5) omfatter immunologisk terapi, fx thymus-transplantation, injektion af ekstrakter fra thymus, infusion af lymfocytter fra immunkompetente donorer og indgift af transfer factor isoleret fra T-celler hos Candida-sensitive donorer. Systemisk terapi med fluconazol, ketoconazol eller itraconazol i doser på 200 – 300 mg per dag har givet gode resultater, og der er ikke observeret bivirkninger selv efter 4 – 6 mdr.s kontinuerlig terapi. Recidiv ses imidlertid ofte efter ophør af aktiv behandling. Denne type af patienter behandles bedst med en kombination af antimykotisk kemoterapi og T-celle-transfer factor.

Hos patienter med Candida-associeret protesestomatit er de vigtigste terapeutiske forholdsregler at instituere en effektiv mund- og protesehygiejne og korrekte protesevaner (Fig. 6). Proteser bør, hvis muligt, ikke anvendes om natten, men efterlades ude af munden i tør tilstand, hvorved gærsvampe og bakterier kontrolleres effektivt (18). Antimykotisk behandling er hovedsageligt indiceret til immunkompromitterede patienter med udtalt infektion i mundslimhinden og patienter med dårlig respons på hygiejniske tiltag.

Den antimykotiske behandling inkluderer lokal behandling med nystatin (mikstur eller creme), amphotericin B (sugetabletter), miconazol-gel eller lak i 2 – 4 uger. Det er vigtigt at anbringe protesen i en 0,1 % chlorhexidin-opløsning under den antimykotiske behandling. Dette behandlingsregime vil normalt kunne eliminere infektionen med forsvinden af de orale symptomer, angulær cheilitis og glossitis. I nogle tilfælde kan infektionen imidlertid recidivere nogle uger efter seponering af den antimykotiske behandling, hvis mundhygiejnen ikke er optimal. En vigtig grund til dette er at hele fordøjelseskanalen hos nogle mennesker er koloniseret med Candida, som er en del af den normale økologiske flora. Protesebelægninger kan tjene som et reservoir for Candida. Proteser kan dog også rekoloniseres med Candida fra halsen eller mave-tarm-kanalen, hvis passende hygiejne ikke opretholdes. En anden grund til tidlig reinfektion efter antimykotisk behandling kan være at gærsvampene er i stand til overleve i protesebelægningen efter en langvarig lokal antimykotisk behandling. En sustained-release-anordning, en miconazol-lak (Dumicoat®), appliceret på slimhindesiden af proteser var mere effektiv end en placebolak og lige så effektiv som en miconazol-gel til behandling af Candida-associeret protese-stomatitis. Lakken har den farmakologiske fordel at den totale dosis af miconazol i en to ugers behandlingsperiode er minimal, men giver en høj koncentration tæt på de inficerede slimhindepartier sammenlignet med den klassiske behandling med miconazol-gel.

Angulær cheilitis (Fig. 7) er ofte forbundet med Candida-associeret protesestomatit, og den vil normalt respondere på en behandling af infektionen under protesen. En angulær cheilitis kan imidlertid også skyldes en Staphylococcus aureus-infektion. Hvis det er tilfældet, vil tilstanden ikke reagere på behandling med antimykotica, hvorimod et antibakterielt middel som fusidinsyre (Fucidin® Creme 2 %) sandsynligvis vil være effektivt i behandlingen af den bakterielle infektion. Et dårligt eller sent behandlingsresultat kan forventes i tilfælde af lange angulære hudfolder og tør hud.

AIDS-relateret oral kandidose

Oral slimhindekandidose (Fig. 5) er hyppigt forekommende hos HIV-inficerede patienter pga. den udtalte immundeficiens som især angriber T-hjælper-cellerne. Koncentrationen af gærsvampe i spyt er således betydeligt forhøjet hos HIV-patienter, som i øvrigt ikke fremviser symptomer på tydelig kandidose. Forekomst af oral kandidose forbindes med en fuldt udviklet HIV-infektion, og alvorligheden af den orale kandidose forværres i takt med udviklingen af AIDS.

Behandling med lokale antimykotica er sædvanligvis ineffektiv hos HIV-inficerede patienter pga. den underliggende immundeficiens. En langvarig behandling med miconazol-holdigt tyggegummi kan tilsyneladende give gode resultater (8). I almindelighed giver systemisk antimykotisk terapi de mest forudsigelige resultater hos HIV-inficerede patienter.

I en randomiseret, dobbeltblind undersøgelse gav 50 mg fluconazol/dag bedre heling og færre leverbivirkninger end 200 mg ketoconazol/dag (19). Recidivtendensen var dog stor med begge behandlinger. Der er to muligheder for at forebygge kandidose hos HIV-patienter: Enten kontinuerlig behandling med fluconazol eller intermitterende behandling hver 2.–4. uge, når der er recidiv, med 150 mg fluconazol som en éngangsdosis (20,21). Intermitterende behandling har den fordel at den reducerer risikoen for udvikling af azolresistente Candida-stammer. Hos alvorligt immunkompromitterede patienter (leukæmi, cytotoksisk behandling eller stråleterapi) kan kandidose i mund-svælg-området være indgangsport for en systemisk invasion med Candida (22). Hos disse patienter bør man introducere lokal behandling med antimykotica og grundig instruktion i mundhygiejne, samtidig med at systemiske antimykotica administreres profylaktisk.

Håndtering af oral kandidose

Håndteringen af oral kandidose (Tabel 1) er fornylig blevet publiceret (17). Behandlingen af den akutte pseudomembranøse kandidose, den akutte erytematøse kandidose og den Candida-associerede protese-stomatitis baseres primært på lokal behandling med nystatin, amphotericin B, miconazol eller chlorhexidin i 2 – 4 uger. Behandling af kronisk erytematøs eller hyperplastisk kandidose bør normalt udstrækkes til 6 – 7 uger eller mere med de anførte lægemidler. Systemisk behandling med fluconazol, ketoconazol eller itraconazol vil imidlertid føre til en hurtigere opløsning af infektionen, og patienterne kan lettere acceptere denne behandling. Behandling af HIV-associeret oral kandidose bør gøres systemisk, da responsen på lokal behandling er kortvarig.

Der foreligger imidlertid en risiko for at Candida bliver resistent over for azolerne. Hvis man overvejer en kombinationsbehandling med systemiske og lokalt applicerede antimykotica, bør man foretrække at bruge azoler sammen med miconazol eller clotrimazol, eftersom azolerne formindsker cellemembran-ergosterol, hvorved binding af polyener (nystatin og amphotericin B) reduceres. Amphotericin B eller azolerne er indicerede til immunkompromitterede patienter for at kontrollere orofaryngeal kolonisering med Candida og deraf følgende invasiv kandidose. Proteser bør desinficeres med chlorhexidin. Proteser bør helst ikke anvendes om natten, men efterlades tørre; det betyder et mindre antal gærsvampe på proteseoverfladen.

Konklusion

Candida-organismer optræder i og udgør en del af den normale flora i mundhulen. Orale kandidoser opstår som følge af nedsat immunforsvar, endokrine forstyrrelser, ernæringsmæssige mangler, behandling med antibiotica eller steroider, stråleterapi, brug af proteser med dårlig pasform og dårlig mundhygiejne. Variationerne i det kliniske billede af oral kandidose afspejler således mangfoldigheden i ætiologien.

De fleste typer af oral kandidose behandles nemt ved lokal applikation af nystatin, amphotericin B eller miconazol. Behandlingen bør udstrækkes i varighed hos patienter med kronisk nodulær eller plaklignende kandidose. Hos patienter med Candida-associeret protese-stomatitis omfatter behandlingen hygiejniske tiltag, undlade at bruge proteserne om natten, og at rense proteserne i en chlorhexidin-opløsning og lokal antimykotisk behandling. Hvis de prædisponerende faktorer ikke kan kontrolleres, eller mundhygiejnen ikke kan holdes på et acceptabelt niveau, vil infektionen ofte recidivere.

Hos patienter med kompromitteret immunforsvar er institution af omhyggelig mundhygiejne sikkert det vigtigste forebyggende tiltag. Hos disse patienter må man opfatte den orale svampeinfektion som en mulig indgangsport for systemiske Candida-infektioner. Systemisk antimykotisk behandling er vigtig for at forhindre fatale tilfælde af systemisk kandidose.