Pasient og funn

Vesentlig frisk jente, 13 år, uten kjent allergi eller fast medisinbruk. Hun møtte til akuttkonsultasjon etter én uke med sykdomsforløp og feber, etterfulgt av orale lesjoner. Ved innkomst var allmenntilstanden redusert, og mor oppga at pasienten de siste dagene kun hadde inntatt chiafrø og rød saft. Klinisk ble det observert symmetrisk ansikt, men med bilateral submandibulær lymfadenopati og ødematøse øyelokk med antydning til kruster og væsking fra mediale canthus. Gapeevnen var redusert grunnet smerter og blødende sår (figur 1). Blodtrykk ble målt til 110/76 og temperatur til 37,3 °C i øret.

Undersøkelse av munnhulen var utfordrende på grunn av smerte og sårhet, men det ble observert rubor på bløte gane og i ganebuer samt ulcerasjoner med fibrindekke bilateralt på buccale slimhinner. På leppene ble det observert uttørrede, blødende ulcerasjoner med krustedannelse. Ulcerasjonene affiserte utelukkende ikke-keratinisert slimhinne. Det ble ikke funnet utslett eller lesjoner på øvrige kroppsdeler, og pasienten opplyste at det ikke hadde vært slike lesjoner tidligere.

Diagnostikk

PCR-analyse av luftveisagens og serologiske prøver viste positiv respons på Mycoplasma pneumoniae, EBV (IgG) og humant bocavirus. Se tabell 1 for detaljerte prøvesvar. CRP-målinger viste initial forhøyelse med gradvis reduksjon etter antibiotikabehandling (tabell 2).

Differensialdiagnoser

L51.9 Uspesifisert erythema multiforme

L51.1 Bulløs erythema multiforme / Stevens-Johnsen syndrom

B96.0 Mycoplasma pneumoniae som årsak til sykdom klassifisert annet sted (MIRM - Mycoplasma pneumoniae-induced rash and mucositis).

Behandling

Tre dager før første undersøkelse ved Avdeling for oral kirurgi og oral medisin (OKOM) ved Det odontologisk fakultet i Oslo, hadde pasienten startet med antibiotikakur doxycyclin (Doxylin), forskrevet av fastlege på bakgrunn av analyseresultater fra nasopharynxprøve og serologi. Etter undersøkelse ved OKOM ble lokal behandling med fluocinolonacetonid 0,025 % (Synalar) igangsatt med påføring direkte på de orale lesjonene. For å lindre smertene og gjøre matinntak mulig, ble pasienten instruert i å skylle munnen med en blanding av Xylocain-gel, flytende paracetamol og fløte. I tillegg ble det lagt en ernæringsplan i samarbeid med sykepleier ved avdelingen. Denne besto av flytende protein- og næringsrike produkter som yoghurt, melk og fløteis, samt melkebaserte næringsdrikker fra apotek. Syreholdige produkter ble frarådet for å minimerer ytterligere irritasjon av slimhinnene.

Pasienten responderte raskt på de igangsatte tiltakene. Ved kontroll fire dager etter oppstart av behandling, rapporterte hun betydelig symptomlindring og normalisert næringsinntak. Klinisk ble det observert remisjon i orale slimhinner og ikke lenger blødende lepper. Rubor og fibrindekke var nesten helt borte og intraorale overflater og lepper var igjen fuktige (figur 2).

Diskusjon

Erythema multiforme (EM) er en sjelden tilstand med en antatt årlig insidens på 1 %>0,1 %[1] og anses å være en T-cellemediert immunologisk overfølsomhetsreaksjon, klassifisert som type IV hypersensibilitetsreaksjon. Type IV hypersensibilitetsreaksjon er en immunrespons hvor cytotoksiske T-celler utløser en inflammasjonsreaksjon og dreper celler som de reagerer på, slik de gjør med virusinfiserte celler. Patogenesen er ikke fullstendig kartlagt, men den ledende teorien er at tilstanden i 90 % av tilfellene er forårsaket av infeksjoner (virus, bakterier og sopp), og hyppigst av herpes simplex virus [2][4].

Histologisk ser man gjerne apoptose blant keratocytter og påfølgende blisterdannelse [3]. Tilstanden deles inn i to varianter, major og minor, hvor major beskriver tilstander hvor mer enn 10 % av kroppens overflate er affisert og ofte flere slimhinner, mens minor beskriver tilstander hvor mindre enn 10 % av kroppens overflate og kun én slimhinne, som oftest munnen, er affisert.

Mycoplasma pneumoniae-infeksjon påvirker hud og slimhinner i opptil 25 % av tilfellene [5], og kan forårsake EM [6] og Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse (SJS/TEN) [7]. Den kliniske overlappingen mellom disse tilstandene har ført til langvarig debatt i litteraturen [8][9][10][11][12][13], og gjør det i noen tilfeller vanskelig å stille en sikker diagnose[14][15]. En omfattende gjennomgang av 202 tilfeller av Mycoplasma pneumoniae- indusert EM, SJS og mukositt uten utslett ble publisert av Canavan og medforfattere i 2015[16]. I sine konklusjoner foreslo forfatterne en ny diagnose de kalte Mycoplasma-indusert utslett og mukositt (MIRM).

Patogenesen for MIRM er, i likhet med EM, lite kartlagt, men flere teorier er foreslått som forklaring til utvikling av tilstanden. Den mest anerkjente teorien beskriver en B-cellerespons som løper løpsk, hvor aktiverte B-celler produserer immunkomplekser som legger seg i hud og slimhinner. Dette aktiverer deretter det medfødte immunforsvaret (komplementsystemet) [17].

MIRM kjennetegnes av uttalt mucositt, med lite eller ingen hudaffeksjon. Tilstanden har, sammenlignet med SJS og TEN, et mildere forløp og lavere mortalitet. Tilstanden faller inn under en paraply kalt reaktive, infeksiøse mucocutane utbrudd, og oppstår hovedsakelig hos barn og unge. Histologisk har verken EM eller MIRM patognomoniske funn, og begge diagnoser stilles derfor klinisk. Biopsi til immunfluorescens tas kun dersom man mistenker en autoimmun vesikulobulløs tilstand.

SJS og TEN er begge overfølsomhetsreaksjoner mot et legemiddel, og differensieres på bakgrunn av utbredelse. Dersom mindre enn 10 % av kroppen er affisert, kalles tilstanden Stevens-Johnsons, mens toksisk epidermal nekrolyse beskriver tilstander hvor mer enn 30 % av kroppen er affisert. Mellom 10 og 30 % kalles SJS-TEN-overlap[18]. Ettersom pasienten hadde symptomdebut før hun fikk noen som helst medikamentell behandling, kunne både SJS og TEN med stor sikkerhet avskrives – da begge sistnevnte tilstander først og fremst antas å være en overfølsomhetsreaksjoner mot legemidler.

Tilstanden ble av naturlige årsaker mistenkt å være relatert til pasientens påviste infeksiøse agens. Pasienten hadde testet positivt for Epstein Barr (EBV) IgG, humant bocavirus og Mycoplasma pneumoniae. Ved akuttfase EBV-infeksjon vil det kunne påvises IgM-antistoffer i blodet, men 2–6 måneder etter manifest sykdom vil det skje et isotypeskift til IgG-antistoffer. Disse antistofene kan være påvisbare i pasientens blod livet ut. Dette gjorde at en EBV-relatert årsak til sykdommen kunne utelukkes. Samtidig var CRP og feber redusert da pasienten kom til avdelingen, og man kunne derfor anta at Doxylin-kuren var begynt å virke på Mycoplasma-infeksjonen. Det er derfor nærliggende å tro at de orale lesjonene var Mycoplasma indusert.

Til sist sto man igjen med to diagnoser som ikke lett lar seg skille, henholdsvis EM og MIRM, men som heller ikke behandles forskjellig. Behandlingens primære mål var å dempe immunresponsen, sekundært å lindre smertene og sørge for at pasienten fikk i seg tilstrekkelig næring. Det ble i dette tilfellet valgt lokal behandling med kortikosteroider (gruppe III), nærmere bestemt fluocinolonacetonid 0,025 %. Minor-varianten av EM er selvbegrensende, men ettersom pasientens orale slimhinner var så ulcererte at det vanskeliggjorde matinntak, var det prekært å iverksette tiltak for å lege sårene. Pasienten hadde ingen øvrige lesjoner på kroppen og da er lokal behandling med sterke kortikosteroider å foretrekke [19]. Behandling av EM minor med topikale kortikosteroider har ikke vært velsignet med en bred konsensus i fagmiljøene [20], men det later til å være en velutprøvd behandling uten større bivirkninger og med en potensielt stor oppside [4]. Man skal imidlertid være obs på den forhøyede risikoen for candida-oppblomstringer ved dempet immunrespons.

Oppsummering av diskusjon

Erythema multiforme (EM) er en type IV hypersensitivitetsreaksjon, ofte utløst av infeksjoner, særlig herpes simplex-virus. EM deles inn i minor og major basert på utbredelse og involvering av slimhinner. Mycoplasma pneumoniae kan også utløse EM eller en lignende tilstand kalt MIRM, som gir uttalt mukositt uten vesentlig hudaffeksjon. Diagnosen stilles klinisk, og histologiske funn er uspesifikke. SJS og TEN, som oftest er legemiddelreaksjoner, ble utelukket grunnet manglende medikamentbruk før symptomdebut. Behandlingen fokuserte på å dempe immunrespons og sikre ernæring – i dette tilfellet med lokal gruppe III-steroid.

Konklusjon

Ved mucokutane lesjoner hos unge pasienter uten medikamentbruk, og med påvist Mycoplasma pneumoniae-infeksjon, bør MIRM vurderes som en sannsynlig diagnose. EM minor og MIRM behandles symptomatisk – i dette tilfellet med lokalpåførte kortikosteroider for å dempe inflammasjon og bedre matinntak. Behandlingen var vellykket, men krever oppfølging på grunn av risiko for sekundære infeksjoner som candidiasis.

Takk

Stor takk til pasienten og foresatte som samtykket til publisering, og fotograf og grafiker Marie Lindeman Johansen for arbeidet med bilderedigering og layout.