Genetiske diagnoser som medfører utviklingsforstyrrelser i emalje og dentin

Et syndrom er et medisinsk uttrykk for at en samling av symptomer og tegn som ofte opptrer sammen, og kan inndeles på ulike måter. Et hovedskille går mellom genetiske og ikke-genetiske syndromer [1]. En rekke genetiske syndromer medfører utviklingsforstyrrelser i emalje og dentin [2]. Med denne artikkelen ønsker vi å få frem betydningen av at tannhelsepersonell besitter kunnskap om genetisk betingende tannutviklingsforstyrrelser og identifiserer mulige sammenhenger med ekstraorale symptomer og funn. Videre ønsker vi å belyse at tannhelsepersonell er en del av helsetjenestene, og kan bidra ved syndromdiagnostikk og være en del av en helhetlig behandlingstjeneste for pasienter som har dentale utviklingsforstyrrelser som del av et genetisk syndrom. Mange pasienter vil ha behov for individuelt tilpasset oppfølging og behandling hele livet. Vi vil illustrere dette med noen eksempler på aktuelle syndromer. Syndromene som beskrives er ment å være eksempler, og illustrere betydningen av at tannhelsepersonell gjennomfører grundig anamnese og registrerer eventuelle ekstraorale funn hos pasienter med dentale utviklingsforstyrrelser.

Amelogenesis imperfecta (AI) og Dentinogenesis imperfecta (DI) er de vanligste genetisk betingede tannutviklingsforstyrrelsene, og de er grundig beskrevet i Tandlægebladet tidligere [3]. I de fleste tilfeller av AI og DI dreier det seg om isolerte tilstander som kun rammer de dentale vev, men i noen tilfeller er de del av en medfødt genetisk sykdom eller syndrom [4]. Noen medfødte diagnoser som fører til utviklingsforstyrrelse i emalje eller dentin er også godt beskrevet i Tandlægebladet tidligere, mer spesifikt diagnosene epdermolysis bullosa, fokal dermal hypoplasi, ostegogenesis imperfecta og x-bundet hypofosfatemisk rakitt [5]. Disse omtales derfor ikke i denne artikkelen selv om de alle betegnes som syndromer med betydelig påvirkning på emaljens utvikling.

AI har blitt kategorisert både etter klinisk bilde, arvemønster, molekylære endringer og biokjemisk utfall ved kjent mutasjon [6]. I og med at man i dag sjelden utfører genetiske undersøkelser for diagnostisering av tannutviklingsforstyrrelser, benyttes ofte en inndeling som beskrevet av Witkop og Raos med klassifisering der diagnosen deles inn i tre hovedgrupper; hypomaturasjonstype, hypokalsifikasjonstype og hypoplasitype, med underkategorier [7].

DI inndeles ofte i DI-I, DI-II og DI-III, mens Dentindysplasier (DD) inndeles i to hovedgrupper; DD-1 Og DD-2 [3][5][8][9].

De fleste utviklingsforstyrrelser i emalje og dentin påvirker både utseende (fenotype) og kvaliteten på tennene. Noen arvelige tannutviklingsforstyrrelser kan likevel best ses radiologisk, eksempelvis mildere dentindysplasier [3].

Ved AI vil det ved noen typer ha moderat alvorlighetsgrad i det primære tannsett, men for DI er det oftest motsatt og primære tenner slites ofte helt ned til gingivalnivå. Begge tilstander har mange ulike fenotyper, fra helt milde til alvorlige tilstander og ved DI, også pulpaaffeksjoner. Tilstandene kan opptre alene eller som en del av et syndrom eller sykdom [9].

Ved klinisk diagnostisering er det viktig å være klar over differensialdiagnoser til de mer kjente genetiske utviklingsforstyrrelsene, som eksempelvis dental fluorose (figur 1E,F), molar hypomineralisering (MIH) (figur 1E,G) [10], og utviklingsforstyrrelser oppstått etter lokale påvirkninger i en gitt periode under tannutviklingen som ved febersykdommer, strålebehandling og tanntraumer. Man må ikke glemme at karies også er en differensialdiagnose (figur 1D). En grundig klinisk undersøkelse med røntgen (dersom klinisk berettigelse) samt en generell- og spesiell anamnese er av stor betydning for utredningen av diagnose (figur 2). Svangerskap, fødsel, drikkevannskilde (fluoridkonsentrasjon), spedbarn- og småbarnstid må kartlegges og tidligere tanntraumer og sykdommer identifiseres og journalføres. I tillegg bør man kartlegge om det er familiemedlemmer med lignende funn da det gir informasjon om mulig arvegang.

Røntgenbilder må granskes med tanke på retinerte eller displasserte tenner, agenesier, anatomi på røtter og pulpa, forholdet dentin-emalje og eventuelle andre patologiske funn. Funn bør dokumenteres i tanndiagram, med påtegning og gradering av utviklingsforstyrrelser i emaljen samt kliniske fotos. Digitale foto som lagres i journal kan ha stor betydning, da det ofte er lettere å diagnostisere utviklingsforstyrrelser når man kan forstørre bildene på skjerm. I tillegg er fotos viktige for dokumentasjon senere i livet, når eventuell behandling har maskert de opprinnelige defektene (figur 2).

Tennene har blitt omtalt som kroppens ferdsskrivere. Dette grunnet hvordan både genetiske forandringer, autoimmune tilstander og miljø kan påvirke amelogenesen og dentinogenesen [11]. Ved å se på lokalisering av defekter og sammenholde dette med kunnskap om stadier av tannutvikling ved gitte aldre vil man kunne si noe om bakenforliggende årsak. Ved de genetisk betingede AI og DI vil man ikke se slike kronologiske sammenhenger, da begge tannsett vil være affisert i ulik grad og det ikke vil være en klinisk kronologisk sammenheng.

En oversikt og forsøk på klassifisering av genetisk betingende tannutviklingsforstyrrelser ble publisert i 2019 [2]. Dentale anomalier ble delt i åtte undergrupper, hvorav utviklingsforstyrrelser i emalje og dentin utgjorde to. Da artikkelen ble publisert var det beskrevet 21 gener som fører til isolerte emaljeutviklingsforstyrrelser og hele 84 gener som ga opphav til genetiske syndromer der emaljeutviklingsforstyrrelser er et av flere tegn. Disse diagnosene ble igjen inndelt i hudtilstander, øyetilstander, bensykdommer, endokrine og gynekologiske tilstander, nyretilstander, intellektuelle utviklingsforstyrrelser, øre-nese-hals tilstander, immunologiske tilstander og hjertefeil. Ikke like mange gener er beskrevet å gi opphav til dentinutviklingsforstyrrelser, fem gener er beskrevet å gi isolerte utviklingsforstyrrelser i dentin og 30 gener er knyttet til ulike bensykdommer.

I tilfeller hvor man diagnostiserer utviklingsforstyrrelser i tennenes hårdvev samt også observerer andre medisinske funn, er det av stor betydning for individet at det opprettes en henvisning og dialog med andre helsetjenester for samhandling, noe som vi illustrerer i diagnosene som beskrives videre i artikkelen.

Autoimmunt polyendokrint syndrom type 1 (APS1) og cøliaki

Diagnosen APS1, er i artikkelen til La Dure-Molla [2] klassifisert som en diagnose i gruppen emaljeutviklingsforstyrrelser og endokrine og gynekologiske sykdommer, selv om diagnosen nok også kunne vært klassifisert under immunologiske tilstander, da dette er sammensatt. Diagnosen illustrerer dermed på en god måte hvordan en genforandring kan påvirke ulike deler av kroppen. Diagnosen skyldes en mutasjon i genet AIRE som fører til at AIRE-proteinet mister sin funksjon, en såkalt funksjonstapsmutasjon [12]. I en normal situasjon virker AIRE som en transkripsjonsregulator og er viktig for at thymus etablerer det man kaller «sentral toleranse», det vil si at immunforsvaret kan skille (og dermed tolerere) det som kommer fra egen kropp fra det som er fremmed [13][14]. APS1 medfører dermed ulike autoimmune tilstander i kroppen, eksempelvis hypoparathyreodisme, primær binyrebarksvikt, kronisk mukokutan candidiasis og betydelig økt risiko for utvikling av oral cancer [15]. Emaljedannelsen er i varierende grad forstyrret hos 70–90 % av individer med diagnosen (figur 3) [16].

De molekylære mekanismene som fører til emaljeutviklingsforstyrrelser ved denne diagnosen er ikke fullstendig kartlagt, men det har vært to hovedteorier; enten at AIRE har en direkte funksjon i emaljeutviklingen, eller at det er involvert i induksjon av toleranse for ameloblast-spesifikke antigener i thymus.

Interessant nok har 20–50 % av barn med cøliaki, som også er en auotoimmun diagnose, lignende emaljeutviklingsforstyrrelser som observeres ved APS1. Ved cøliaki er det også beskrevet to mulige årsaker til emaljeutviklingsforstyrrelsene; malabsorpsjon av næringsstoffer og mineraler eller immunmedierte mekanismer [16]. I en nylig publisert artikkel i Nature [17][11] mener forfatterne å demonstrere at den immunmedierte teorien er den mest sannsynlige, ved at de viser at de fleste pasienter med APS1 og Cøliaki utvikler autoantistoffer, i hovedsak av typen IgA, mot ulike ameloblast-spesifikke proteiner som er med å danne emaljematrix. De kaller denne tidligere uidentifiserte IgA-avhengige autoimmune tilstanden for autoimmun AI.

Tricho-dento-ossøst syndrom

En annen form for syndromal amelogenesis imperfecta, klassifisert som en bensykdom av La Dure-Molla et al [2], er Tricho-dento-ossøst sydrom (TDO). I tillegg til emaljeutviklingsforstyrrelser, (figur 4A) karakteriseres TDO av utviklingsforstyrrelser i hår, ben og negler [18]. Prevalensen av denne diagnosen er ukjent. Dette kan skyldes at den er veldig sjelden, men det er også mulig den hos enkelte er udiagnostisert, da det, som nevnt over, ikke er vanlig å gjøre genetiske undersøkelser av pasienter med tannutviklingsforstyrrelser. Det er stor variasjon i klinisk bilde både mellom- og innen familier med diagnosen, og emaljeutviklingsforstyrrelsene kan være de mest uttalte funnene. I tillegg er det beskrevet at det ofte forekommer taurodonti (figur 4B)

Syndromet skyldes mutasjon i genet DLX3 (distal-less homeobox gene) på kromosom 17.

Hypofosfatesi

Hypofosfatasi er et eksempel på en diagnose som rammer dentinutviklingen i tillegg til flere andre organsystemer. I klassifikasjonen til La Dure-Molla, klassifiseres den som en dentin- og bendiagnose [2]. Diagnosen knyttes til patologiske endringer (mutasjoner) i genet ALPL som koder for proteinet alkalisk fosfatase. Den direkte følgen av endringer i ALPL genet er at det blir mindre fosfat i blodet. Fosfat er viktig i mange organsystemer, som ben, tenner, lever og nyrer. Det finnes ulike former for hypofosfatasi, med ulik alvorlighetsgrad, hvor den mildeste formen, odontohypofosfatasi, rammer kun tennene, mens svært alvorlige former som oftest oppdages allerede i fosterlivet og kan være letale. Når flere organer er involvert kan det forekomme symptomer og tegn som, skjelettsmerter, bøyde rørknokler, hyppige benfrakturer, redusert muskeltonus og kortvoksthet. I tillegg observeres det dentinutviklingsforstyrrelser og i mange tilfeller prematurt tap av melketenner (figur 5A) og da uten nevneverdig resorpsjon av roten slik man ser når melketenner felles normalt (figur 5B). Det er naturlig at dentindannelsen påvirkes ved tilstander som påvirker mineraliseringsprosesser i ben, og redusert mineralisering av sement er antagelig også en medvirkende faktor til det tidlige tanntapet [18].