Pasient 1

En mann i slutten av 40-årene fikk et sviende sår på høyre tungerygg. Det hadde persistert i 3 måneder og ifølge pasienten økte litt i størrelse. Han hadde ikke belastet området, men likevel skjedde ingen tilheling. Tannlegen ble urolig og henviste pasienten til oral kirurg. Hun fant ingen skarpe kanter eller andre irritamenter som kunne forårsake såret. Ulcerasjonen på tungeryggen var ca. 2-3 mm i diameter. Det var lett atrofi av tungeslimhinnen ut mot tungeranden nær ulcerasjonen (figur 1). Ellers var det ingen andre orofaciale forandringer. Det ble tatt en biopsi fra ulcerasjonen som ble sendt for histologisk undersøkelse ved Oslo universitetssykehus HF Rikshospitalet, Avdeling for patologi.

Histologi

Man fant en svakt parakeratinisert plateepitelkledd slimhinne med en fibrinkledd sentral ulcerasjon (figur 2 og 3). I bindevevet (dypere ned og ut til sidene) fant man et tett betennelsesinfiltrat bestående av både granulocytter og kroniske betennelsesceller. Plasmacellene dominerte i det kroniske betennelsesinfiltratet (figur 4). Spesialfarging med kappa/lambda viste at det var en polyklonal infiltrasjon av plasmaceller, forenlig med en inflammatorisk tilstand. Plasmacelle­infiltrasjonen ga mistanke om Treponema pallidum-infeksjon og det ble derfor utført immunhistokjemisk farging med henblikk på spiroketer. Denne var positiv i epitelet (figur 5) og vår diagnose ble: «Delvis ulcerert plateepitelkledd slimhinne med plasmacelle­infiltrasjon. Spiroketer påvist. Best forenlig med primær syfilis». Det ble anbefalt henvisning til lege for endelig diagnose og behandling.

Pasient 2

En mann i 30-årene ble henvist til spesialist for utredning og behandling av multiple slimhinnefargede noduli/soppformede utvekster med erytematøs halo og med diameter på ca. 5 mm sentralt i den harde gane (figur 6). Utvekstene var ikke palpasjonsømme i seg selv, men ble oppfattet som sjenerende og pasienten følte et ubehag radierende bakover i halsen. Pasienten mente han først ble oppmerksom på forandringene ca. 4 måneder før tannlegetimen.

Pasienten beskrev seg selv som frisk ved konsultasjon hos oralkirurg, og informerte om at siste legebesøk var for ca. ett år siden. Han brukte ingen medisiner. Det ble tatt eksisjonsbiopsi av en av utvekstene som ble sendt til histologisk undersøkelse til Oslo Universitetssykehus HF Rikshospitalet, Avd. for patologi.

Histologi

Det ble funnet en frembuktet slimhinne som var kledd av et parakeratinisert og noe hyperplastisk flerlaget plateepitel (figur 7). Det ble observert store mengder leukocytter intraepitelialt som samlet seg i mikropustler like under epiteloverflaten (figur 8). PAS-farging med henblikk på Candida som man kunne mistenke, var imidlertid negativ. Epitelet sendte lange utløpere ned i det underliggende bindevev og det var et noe urolig basalcellelag og en økt mitosefrekvens. Subepitelialt var det tett infiltrasjon av kroniske betennelsesceller hvorav de fleste var plasmaceller (figur 9). Det ble funnet fokale perivaskulære betennelsesinfiltrater dypere ned i vevet, inklusiv i fettvevet. Spesialfarging med henblikk på spiroketer ga positivt resultat. Diagnose ble: «Spiroketinfisert slimhinne med plateepitelhyperplasi og intens plasmacytær kronisk inflammasjon. Best forenlig med sekundær syfilis».

Historie

Det første tilfellet av ervervet syfilis ble beskrevet i Norge i 1518. Veneriske sykdommer og kopper ble den gang slått sammen og kalt pokker. Fra 1710 til 1850 var det en økning i syfilis som da ble kalt radesyke. Sykdommen var spesielt utbredt på Sør- og Vestlandet. I alt ble 15 radehospitaler opprettet i de større byene. Under andre verdenskrig blusset syfilis betydelig opp. I 1943 ble det registrert 2773 tilfeller av ervervet syfilis og hele 79 tilfeller av medfødt syfilis i Norge [3]. I USA var år 2000 et absolutt lavår med 2,1 tilfeller av syfilis per 100 000 innbyggere. I 2017 var antallet økt til 9,5 per 100 000. Økningen skyltes vesentlig menn som har sex med menn [2] [4] [5]. Høyest var frekvensen i Nevada med 20.0 tilfeller per 100 000.

Forekomst

Det er registrert en økning av nye tilfeller med primær- eller sekundærsyfilis på 951% i Storbritannia i perioden 1999-2008 [6]. En dramatisk økning er også registrert i USA om enn ikke så voldsom [7]. I Øst-Europa, spesielt i visse områder av Russland, er frekvensen svært høy [8] [9]. I områdene Khakassia og Tyva er prevalensen etter upubliserte opplysninger fra russiske helsemyndigheter på mer enn 1 % av befolkningen [10]. På verdensbasis er det i 2012 anslått at det forekommer ca. 18 millioner nye kasus hvert år [11].

I Norge har det totale antallet tilfeller med syfilis økt fra 56 tilfeller i 2008 til 206 tilfeller i 2019. Dette er en økning på 268%. I hovedsak har antallet tilfeller økt blant menn som har sex med menn (fra 43 tilfeller i 2008 til 171 tilfeller i 2019, en økning på 298%), men det er viktig å merke seg at syfilis nå også forekommer hyppigere blant heteroseksuelle menn og kvinner enn tidligere (13 tilfeller i 2008 til 35 tilfeller i 2019, en økning på 169%). De fleste tilfeller i 2019 var i Oslo (n=109) og Akershus (n=19). Deretter følger Rogaland (n=16) og Hordaland (n=16) [2]. Mange menn som har sex med menn smittes av syfilis i munn og hals [3].

Klinikk

Oralt opptrer primær syfilis etter oral sex og kan være den eneste manifestasjonen av infeksjonen [12] [13] [14]. Spiroketen smitter mye lettere enn HIV [7]. Primær syfilis manifesterer seg som en oral ulcerasjon som ofte har vollformede kanter (sjanker). Ulcerasjonen kan være smertefri [1] og vil tilhele spontant i løpet av 3 til 8 uker [7]. Hos pasient 1 hadde ulcerasjonen persistert i 3 måneder. Primær syfilis kan også vise seg som en åreproliferasjon og ligne et teleangiektatisk granulom [7]. Som regel finner man regional lymfadenopati uten smerter [7] [14].

Sekundær syfilis kan overlappe med det primære stadiet [15], men vanligvis utvikles sekundær syfilis 2 måneder til 2 år etter smitte med spiroketen og opptrer hos ca. 50 % av pasientene som ikke er blitt behandlet i primærstadiet [3]. Infeksjonen er generell og gir flere symptomer, hvor av tretthet er det vanligste. Dette var et symptom hos pasient 2. Både hud og slimhinner kan rammes og som regel starter det som et makulopapuløst utslett på truncus og proksimale deler av ekstremitetene (kalles roseola), eventuelt også med utslett i håndflater og fotsåler. Utslettet ligner mer på pityriasis rosea eller guttat psoriasis enn erytema multiforme slik det har vært beskrevet av Hertel og av Strieder [13] [14]. På den orale slimhinne arter sekundær syfilis seg som regel i form av røde flekker som kan være litt polyppøse, men hos 30 % av pasientene kommer det spongiose/intercellulært ødem i epitelet og klinisk kan man da se hvitlige flekker, såkalte mukøse flekker. Disse kan være dekket av en fibrinøs pseudo-membran [16]. Noen ganger er de orale forandringene sopplignende og buler ut som hos pasient 2 og kan dermed ligne på virusinduserte papillomer og kalles kondyloma lata [7]. Basert på utseendet har de mukøse flekkene blitt delt i opphevet plakktype som ofte er ulcerert og en hvit plakktype som er verrukøs [17]. I en oversiktsartikkel deles de orale manifestasjoner i tre typer. Det er makulære syfilider som er faste, lett hevede røde flekker, papulære syfilider som er faste hevede noduli med et grått senter som kan vise seg å være en ulcerasjon og mucøse flekker som ofte kan være ulcererte med erytematøs begrensning [18]. Hyppigste lokalisasjoner er lepper og tunge [16]. Andre symptomer ved sekundær syfilis er lymfadenopati uten smerter, sår hals, generell sykdomsfølelse og hodepine. Pasient 2 hadde lymfadenopati og rapporterte om ubehag bakover i halsen. I tillegg kan pasienten ha feber, vekttap, muskel- og skjelettsmerter [7] [19].

Syfilis er kjent som den store imitator, spesielt i andre stadium [20]. Ved sekundær syfilis kan de orale manifestasjonene variere en god del. De er ofte atypiske og de kan lett bli mistolket slik at diagnosen ikke blir stilt [21]. Hos en pasient fra Italia debuterte sekundærstadiet i form av leukoplakilignende hvite flekker. Dette gjorde at man først mente det var en candidainfeksjon [22]. I tillegg kan pasienten ha allmennsymptomer som nattlig feber, frysninger og smerter, inklusiv leddsmerter [23]. De orale manifestestasjoner kan være de eneste ved sekundær syfilis. I en undersøkelse fra Frankrike viste det seg at det da tok i gjennomsnitt 8,8 måneder til man fikk stilt rett diagnose, mens det bare tok 1,7 måneder hvis det var hudmanifestasjoner [24]. Det kan se ut som om tannleger kjenner syfilis for dårlig og har vanskelig for å mistenke syfilis. Som regel tenker klinikeren først på flere andre ulike differensialdiagnoser da det kliniske bilder varierer så mye, noe en undersøkelse av 19 pasienter med oral syfilis viste [25].

Sekundær syfilis tilheler spontant etter 3 til 12 uker og pasienten går over i en periode kalt latent syfilis som kan vare ut livet [26]. Her er pasientene symptomfrie, men har positiv serologi [27]. Ca. 30 % av de ubehandlede pasientene utvikler tertiær syfilis [7]. Her kan det oppstå granulomatøs betennelse med nekrose (gumma) i hud/slimhinner og skjelett samt nevrologiske og psykiatriske manifestasjoner og hjerte-kar affeksjon [27].

Syfilis er 77 ganger så hyppig hos personer som lever med HIV enn hos HIV negative og pasienter med syfilis får lettere HIV infeksjon [1] [20] [23]. Pasienter med HIV koinfeksjon kan falle saktere i lues reagintiter etter behandling, men dette oppfattes ikke som behandlingssvikt. Behandlingen er den samme som hos HIV-negative personer [28].

Histologi

Ulcerasjoner med plasmacelleinfiltrasjon er vanlig og epitelet viser noe hyperplasi inn mot ulcerasjonene [6]. Man kan finne dype perivaskulære betennelsesinfiltrater, men ellers er det histologiske bildet uspesifikt [7]. Mange av de inflammatoriske cellene er plasmaceller [16]. Man kan finne betennelse i arterienes intima (endarteritt) og betennelsesinfiltrat kan også finnes perineuralt [14]. Dette er beskrevet henholdsvis som plasmacelle arteritt og plasmacelle nevritt [29]. Ved hjelp av sølvimpregnering eller antistoffbasert immunhistokjemisk metode kan man påvise korketrekkerlignende spiroketer slik som i våre to tilfeller. Immunhistokjemisk påvisning av spiroketer i epitel er ikke en helt spesifikk metode og diagnosen må derfor bekreftes ved serologisk undersøkelse [7].

Diagnostikk

I et tilfelle fra Sverige gikk det 6 måneder fra en 53 år gammel mann søkte hjelp for sårhet i munn og svelg til diagnosen syfilis ble stilt. Han hadde nesten hver måned søkt hjelp for dette. Da hadde sykdommen avansert fra primært stadium til sekundært stadium. Man trodde først det var candidainfeksjon. Når det oppsto en ulcerasjon mente man at det var en stressindusert aftøs ulcerasjon [30].

Flere serologiske tester finnes for å påvise syfilis. Sikrest er spesifikk antistofftest. Denne testen forblir imidlertid positiv hele livet etter at man er smittet med syfilis [21]. Enklere og billigere er uspesifikke komplementbindingstester som lues reagin (RPR) eller VRDI. Disse er imidlertid kvantitative og egner seg best til å følge effekten av behandlingen [3].

Behandling

Syfilis er foreløpig relativt lett å behandle. Intramuskulær injeksjon med benzathinpenicillin er førstevalg. Alternativt kan doksycyclin benyttes [6]. En enkelt dose benzathinpenicillin er nok både ved primær og sekundær syfilis [14]. Doksycyklin anbefales bare til pasienter som er allergiske overfor penicillin [1]. Det er ikke sikkert dette fører til helbredelse, spesielt om spiroketene er i sentralnervesystemet eller pasienten er immunosupprimert som ved AIDS [7]. Pasienten bør derfor følges med serologiske tester og Folkehelseinstituttet anbefaler tester etter 3,6 og 12 måneder uavhengig av immunstatus [3].