Utvärdering av nya behandlingsmetoder

Hur utvärderar man en ny produkt ­eller en ny behandlingsstrategi? Vilka mått på parodontal sjukdom och/eller sjukdomsprogression bör man använda och hur skiljer sig patientens subjektiva värdering från tandläkarens «objektiva» värdering av behandlingsresultatet? Tandförlust är den yttersta konsekvensen av parodontit. Personer med obehandlad parodontit förlorar i genomsnitt 0,2 – 0,4 tänder per år, jämfört med 0,01 – 0,05 tänder per år hos behandlade individer (12, 13). Variationen är emellertid stor och ett fåtal individer svarar ofta för merparten av tandförlusterna (14, 15).

­Om tandförlust ska användas som mått på parodontitsjukdom vid utvärdering av en behandlingsmetod krävs det mycket långa studier. Tandförlust måste därför ersättas med undersökningsparametrar som långt tidigare speglar förekomsten av parodontal sjukdom och sjukdomsprogression samt i förlängningen risk för tandförlust. Exempel på sådana parametrar (så kallade surrogatparametrar) är fästenivå, fickdjup, blödning vid sondering, pus, mobilitet, gingivala retraktioner och förändring av bennivån på röntgen. Samtliga registreringsmetoder speglar på olika sätt och i varierande grad förekomst av parodontal sjukdom. Det är dock egentligen bara fästenivåmätning och förändring av bennivån på röntgen som är ett direkt mått på destruktion av tandens fäste. Övriga parametrar beskriver förhållanden hos de parodontala vävnaderna som kan hänföras till olika grad av inflammation men de avspeglar inte sjukdomsprogression i dess strikta bemärkelse, det vill säga fästeförlust.

Tandförlust som mått på parodontal sjukdomsprogression är en så kallad true endpoint. En förändring i exempelvis blödning, fickdjup ­eller fästenivå är i sin tur exempel på kliniska parametrar där man använder sig av surrogate endpoints för att beskriva sjukdomsprogression. Det är emellertid ett problem att vi bara har en begränsad kunskap ­om hur god korrelationen är mellan en true endpoint-parameter och den surrogatparameter som vi använder oss av. Det kan medföra att ekonomiska resurser inom vården används på ett onyanserat sätt. Ett exempel är att man, genom att fördela resurserna jämnt över hela behandlingspanoramat, riskerar att få för ­lite resurser till viktigare behandlingsinsatser. Med andra ord; det finns risk för överbehandling eftersom effekten av den behandlingen som satts in har en liten betydelse för true endpoint-variabeln.

I Tabell 1 ges exempel på hur stor risken är att förlora parodontalt fäste vid närvaro respektive frånvaro av till exempel pus, blödning ­eller ett fickdjup ³ 6 millimeter. Begreppet sensitivitet anger sannolikheten för fortsatt fästeförlust vid ett positivt fynd av en specifik parameter. Således är risken för att förlora fäste 30 procent för en yta som blöder vid sondering (16). Specificitet anger å andra sidan hur stor sannolikheten är att inte förlora fäste ­om man inte finner pus, blödning ­eller fickdjup ³ 6 millimeter. Uppenbarligen är tecken på sjukdom inte det samma som sjukdomsprogression medan frånvaro av sjukdomstecken i det närmaste garanterar bibehållet par­odontium.

Krav på vetenskaplig dokumentation

Att värdera nya forskningsresultat kan ibland vara svårt speciellt ­om man inte har stor erfarenhet av att tolka vetenskapliga publikationer ­eller rapporter. Ofta får vi vår huvudsakliga information via tillverkaren i form av mer ­eller mind­re sakligt underbyggda prospekt, som utlovar goda behandlingsresultat. För att kunna bedöma effekten av ett nytt behandlingskoncept måste den vetenskapliga dokumenta­tionen vara baserad på stu­dier som uppfyller vissa krav beträffande utformning, genomförande och analys. Många stu­dier uppfyller emellertid inte dessa krav. Det innebär att det ibland inte går att dra några säkra slutsatser ­om värdet av en ny be­hand­ling (17).

En vetenskapligt korrekt utformad klinisk studie bör uppfylla kriterierna för en så kallad RCT-studie (ran­dom­ized controlled trial). Samtliga individer som uppfyller vissa specifika krav avseende ett antal förutbestämda egenskaper, så kallade inklusionskriterier (se faktaruta I) ska ha samma chans att ingå i testgruppen ­eller en motsvarande kontrollgrupp (randomized). Kontrollgruppen, som oftast får genomgå en redan etablerad behandling, är väsentlig för att rätt kunna utvärdera effekten av den nya behandlingsmetoden (controlled) (17).

I vissa fall gör man avkall på de vetenskapliga kraven på slumpmässigt urval enligt principerna för en RCT-studie genom att till exempel rekrytera nya försökspersoner till en studie allt eftersom de söker kliniken för behandling. Den aktuella patientgruppen utgör således inte ett slumpmässigt urval av patienter i allmänhet ­utan är selekterad. Detta gäller kanske särskilt ­om försökspersonerna samtidigt erbjuds en ekonomiskt överkomlig be­hand­ling eller, alternativt, att de bor i närheten av den forskningsinstitution där den vetenskapliga undersökningen ska genomföras. Resultatet av en sådan studie, så kallad case series, kan därmed inte sägas gälla för patienter i allmänhet ­utan enbart för den typ av patienter som deltagit i undersökningen. Man kan därför inte applicera behandlingsresultat som baseras på en specifik patientgrupp och förvänta sig motsvarande effekter hos en grupp individer med andra förutsättningar vad gäller till exempel ålder, könsfördelning, utbildning, grad av sjukdom och så vidare.

För närvarande pågår i Sverige ett omfattande arbete med att utvärdera olika behandlingsmetoder inom odontologin. SBU, Statens beredning för medicinsk utvärdering, har bland annat till uppgift att, baserat på den befintliga vetenskapliga litteraturen, utvärdera effekten av ett antal specifika behandlingsmetoder. För att kunna hävda att en behandlingsmetod har en viss påstådd effekt krävs enligt SBU att den är evidensbaserad (evidence based) det vill säga undersökning­arna måste uppfylla vissa krav för att godkännas som vetenskapligt underlag för påståendet (18).

När ett flertal undersökningar uppfyller kraven på god vetenskaplig utformning men när resultaten av dessa undersökningar var för sig inte kan utgöra grund för en tillförlitlig utvärdering, till exempel på grund av för litet antal försökspersoner, kan man använda sig av metaanalys. Metaanalys innebär att resultaten från flera undersökningar med lik­nan­de utformning och frågeställning vägs samman och analyseras med hjälp av specifika statistiska metoder. Denna form av analys kan vara värdefull när det finns en relativt omfattande vetenskaplig dokumentation inom ett specifikt område. Med hjälp av metaanalys kan man dra mer tillförlitliga slutsatser ­om utfallet av en viss behandlingsmetod. Den samlade konklusionen baserar sig då på undersökningar som genomförts vid olika oberoende forskningsinstitutioner. Vid så kallade multicenterstudier följer flera forskningscentra samma undersökningsprotokoll. Fördelen med denna metod är dels att det patientunderlag som utgör stickprovet är mer representativt samt att man även kan se hur stor samstämmigheten blir mellan olika centra (17).

Vid multicenterstudier kan man dessutom lättare få ett tillräckligt stort antal patienter med till exempel en speciell åkomma och därmed kunna göra pålitligare statistiska analyser.

Klinisk och sta­tis­tisk signifikans

I de flesta vetenskapliga stu­dier redovisas undersökningsresultaten med hjälp av olika statistiska analysmetoder. ­Om analysen visar att skillnaden mellan olika behandlingsmetoder är statistiskt signifikant tas detta oftast som intäkt för att den ena behandlingsmetoden är överlägsen den andra. Problemet är emellertid att den statistiska analysen bygger på statistiskt matematiska samband och antaganden som inte alltid speglar vad som anses vara väsentligt ur klinisk synpunkt. Ett statistiskt signifikanstest används då man vill undersöka ­om man kan påstå att det finns en skillnad mellan två ­eller flera behandlingar ­eller ­om den observerade skillnaden lika väl kan ­bero på slumpen. Det är i detta sammanhang viktigt att vara medveten ­om att ju fler individer som deltagit i stu­dien desto mind­re kliniska skillnader kan påvisas som statistiskt signifikanta. Resultatet av en sta­tis­tisk signifikansanalys är alltså i stora delar avgörande av hur många individer som ingått i undersökningen.

Det är väsentligt att tolkningen av resultaten baseras på den statistiska analysen men avgörande är vilken klinisk betydelse den nya behandlingsmetoden har. En skillnad i fickdjup på några tiondels millimeter mellan olika behandlingsmetoder kan vara statistiskt signifikant men kan kanske sakna betydelse i ett kliniskt perspektiv.

Vid planering av en klinisk studie är det därför väsentligt att man bestämmer vilken skillnad i behandlingsresultat man anser vara av kliniskt intresse. Med hjälp av en sta­tis­tisk metod, en så kallad power-analys, kan man beräkna hur många individer som ska ingå i stu­dien för att man med en på förhand bestämd säkerhet ska kunna upptäcka skillnaden. Power-analysen är följaktligen ett viktigt instrument vid beräkning av stickprovsstorleken (17).

Gruppmedelvärde ­eller enstaka tandköttsficka

Vid redovisning av forskningsresultat presenteras dessa ofta i form av medelvärde och det framgår inte alltid hur enskilda individer ­eller enstaka tandköttsfickor reagerat på en behandling. Vissa individer/tandköttsfickor svarar mycket dåligt alternativt mycket bra på behandlingen. För att undvika att «avvikande» behandlingsresultat döljs bak­om medelvärden bör resultaten även redovisas i form av tabeller och dia­gram där effekten av behandlingen hos den enskilde individen alternativt tandköttsfickan framgår. Exempelvis kan effekten av behandlingen beskrivas som en förskjutning av grupperingen/fördelningen av individer i olika parodontala sjukdomskate­gorier. Som ett annat exempel kan effekten av två olika behandlingsregimer illustreras med hjälp av ett dia­gram som beskriver fästenivåförändringen i relation till det initiala fickdjupet, till exempel 3 mm, 4 – 6 mm och ³ 7 mm (Fig. 1) (19). Denna form av beskrivande statistik ger en mer nyanserad bild av effekten av de olika behandlingarna jämfört med att, som oftast, presentera förändringen av fästenivån uttryckt som ett medelvärde för respektive behandling.

Ett annat sätt att beskriva undersökningsresultatet är med hjälp av ett kon­fi­dens­inter­vall (CI). Konfidensintervallet anger de gränser som med en förutbestämd säkerhet kan förväntas innefatta det sanna värdet, till exempel den genomsnittliga fickdjupsreduktionen ­eller fästevinsten för en given parodontalbehandling. Oftast anger man ett 95-procentigt konfidensintervall, det vill säga det är bara 5 procents risk för att det sanna (riktiga) värdet inte omsluts av intervallets övre och nedre gränser. ­Om man vill jämföra två behandlingsmetoder och finner att den genomsnittliga skillnaden i fickdjup är 0,3 millimeter och att det motsvarande 95-procentiga konfidens­intervallet för skillnaden mellan behandlingarna beräknas ha en nedre gräns på 0,1 millimeter och en övre gräns på 0,7 millimeter ser vi att konfidensintervallet omsluter 0 (noll). Vi kan därför säga att det i verkligheten inte finns någon skillnad på effekten av de två behandlingarna. Hade gränserna inte omslutit 0 kan man i gengäld säga att det kan antas (med 95 % säkerhet och 5 % osäkerhet) att det föreligger en skillnad mellan behandlingarna. Lägg märke till att man kan uttala sig ­om storleksordningen av den genomsnittliga skillnaden men inte vad den är i verkligheten. Det sista exemplet illustrerar med all önskvärd tydlighet att en skillnad mycket väl kan vara statistiskt hållbar men att den uppnådda effekten trots det inte förtjänar mycket uppmärksamhet ur klinisk synpunkt.

Det är också viktigt att man väljer rätt population när man vill studera effekten av en viss behandling. För att undersöka effekten av en ny behandlingsmetod för förbättrad munhygien bör man lämp­ligen välja personer ur en grupp av individer som har en bristfällig munhygien. Hos individer med god munhygien kan man knappast förvänta sig att finna några skillnader mellan olika behandlingar. Vid undersökningar med sådana försökspersoner kan det vara svårt att visa att exempelvis en tandkräm som innehåller ett antiseptiskt medel har någon effekt. En konsekvens av detta är att undersökningar med munhygieniska produkter förläggs till mind­re utvecklade delar av världen där förekomsten av plack och gingivit är mer förekommande och behandlingseffekten blir mer uttalad. Motsvarande effekter kan däremot inte påvisas hos individer i mer utvecklade delar av världen där nivån på den egna munhygienen och därmed munhälsan är betydligt högre.

Nya behandlingsmetoder och etik

Det måste vara av avgörande betydelse att de nya behandlingsmetoder vi applicerar på våra patienter är lika bra (eller bättre) som etablerade behandlingsmetoder. Det bör vara självklart för varje vårdgivare att inte introducera nya behandlingar innan det klart framgår att patienten inte kommer att lida någon skada och att den nya behandlingsmetoden medför att patientens tillstånd förbättras ­eller åtminstone inte försämras jämfört med etablerade metoder. En annan aspekt på införandet av nya behandlingsmetoder är att även ­om de inte medför ett bättre behandlingsresultat kanske de är mind­re kostsamma alternativt mind­re smärtsamma ­eller mer tidsbesparande för patienterna. Nya behandlingsmetoder tenderar dock, oavsett hur dokumenterad den påstådda effekten är, att vara relativt dyra.

Genom att applicera ett vetenskapligt betraktelsesätt vid prövning av nya behandlingsmetoder kan man göra en bättre bedömning av tillförlitligheten av dessa metoder. Därmed kan man förhindra att metoder som efter en tids användning visar sig vara overksamma ­eller mer ­eller mind­re skadliga etableras. Inom det odontologiska området hittar vi exempel på experimentella stu­dier som med nutidens glasögon får betraktas som oetiska, även ­om exempel på behandlingar som varit direkt skadliga knappast funnits i modern tid.

Den snabba teknologiska utvecklingen har även medfört att det har introducerats behandlingsmetoder där dokumentationen av den påstådda effekten är mer ­eller mind­re felaktig. Det finns exempel på laserutrustning för parodontalbehandling där CE-märkningen uppfattats som ett officiellt godkännande för användning. Egentligen betyder denna märkning endast att apparaturen uppfyller bestämda normer för de elektriska komponenterna för att tandläkare och patient ska slippa riskera livet i samband med behandling. (Samma normer gäller för övrigt för dammsugare och tvättmaskiner.)

Utvärdering av olika metoder för infektionskontroll

Manuell borste jämfört med elektrisk tandborste

Mekanisk supragingival plackkontroll är den viktigaste enstaka åtgärden vid be­hand­ling av gingivit och parodontit. Plackkontrollen har en avgörande betydelse för en effektiv rengöring av tänderna. Mot bakgrund av den kunskapen kombinerat med tekniska svårigheter och patienternas långsiktiga medverkan (20) har ett antal olika modeller av elektriska tandborstar utvecklats.

För att kunna värdera den plackavlägsnande effekten av en elektrisk tandborste är det väsentligt att undersökningen utformas på ett sådant sätt att det finns en rimlig chans att besvara frågeställningen. Försökspersonerna bör vara individer som inte har en optimal munhygien. Enligt kraven på en RCT-studie ska man alltså jämföra effekten av eltandborste (test) med effekten av en etablerad metod, i detta fall manuell tandborstning (kontroll).

Ett flertal stu­dier av varierande utformning har genomförts under senare år. Överlag visar resultaten att de elektriska tandborstarnas plackavlägsnande effekt är bättre jämfört med mekanisk tand­borstning (21, 22).

Hur stor skillnad talar man då ­om och vilka undersökningsparametrar har man använt sig av? Även ­om en elektrisk tandborste visar sig kunna avlägsna plack bättre än en manuell tandborste är det viktigare att undersöka hur stor behandlingseffekten är på gingivit och i förlängningen även på parodontit. I ett exempel från en undersökning där man jämfört effekten av elektrisk och manuell tandborste (23) drog man slutsatsen att den elektriska tandborsten signifikant reducerade plack och gingivit efter tre månader jämfört med en manuell tandborste. Skillnaden i plack- och gingivitreduktion efter tre månader var 7 respektive 4 procent mellan de båda borstmetoderna (Tabell 2). Skillnaden i plack och gingivit speciellt på approxi­malytor var densamma (8 respektive 4 %). Gingivit uttryckt som ­gingivalindex (GI) reducerades approximalt med 0,17 enheter i gruppen som använde elektrisk tandborste jämfört med 0,14 enheter hos motsvarande ytor i kontrollgruppen (Fig. 2). Skillnaden i gingivitreduktion mellan de båda borstmetoderna var statistiskt signifikant och kan även uttryckas som att försökspersonerna i eltandborst­gruppen efter 3 månader uppvisade 3 – 4 fler approximalytor med mind­re inflammation jämfört med kontrollgruppen. Det är med andra ord väsentligt att man gör en tolkning av den kliniska relevansen av det statistiska undersökningsresultatet. Generellt kan man säga att man alltid skal vara uppmärksam vid tolkningen av pro­centtal. Åttio procent av ingenting är ingenting. Man bör alltså se till den faktiska förändringen av en klinisk parameter och vilken klinisk betydelse den uppmätta förändringen har. En reduktion i blödningsindex (se faktaruta II) från 4 till 3 procent är en reduktion med 25 procent men kan knappast anses kliniskt betydelsefull.

Faktaruta II

Blödningsindex:

Blödningsindex uttrycks i allmänhet i procent, det vill säga; det procentuella antal ytor som blöder vid till exempel ficksondering.

Tabell 2.

	Alla ytor		Approximalytor
	El-tandborste	Manuell borste	El-tandborste	Manuell borste
Plack	15*	8	15*	7
Gingivit	16*	12	14*	12
Blödning	65	56	64	55

Nya behandlingsmetoder i framtiden

Inom området parodontal infektionskontroll kan man förvänta sig att nya antiseptika och eventuellt även antiinflammatoriska substanser utvecklas. Några substanser kommer sannolikt att ingå i tandkrämer. Lokal applicering av antimikrobiella substanser kommer troligen att utvecklas så att tilläggseffekten blir av mer avgörande klinisk betydelse jämfört med i dag.

Den andra stora utmaningen i framtidens behandlingspanorama är att utveckla nya regenerativa behandlingsmetoder för att återbilda ­både mjukvävnad och ben med tillhörande parodontalt fäste. Möjligheterna att återskapa ben och parodontalt fäste är i dag begrän­sade och beroende av utseendet på den skada som uppkommit. Kvarstående benväggar är till exempel avgörande för hur mycket ben som ska kunna återbildas. En tand som förlorat parodontalt fäste till samma nivå­ vid samtliga tandytor (så kallad horisontell nedbrytning) kan med dagens behandlingsmetoder inte återfå det ursprungliga fästet oavsett vilken be­hand­ling som sätts in.

Trots de nya behandlingsmetoder som framtiden kommer att erbjuda kommer dock patientens vilja och förmåga att upprätthålla en god munhygien fortfarande att vara av helt avgörande betydelse för det långsiktiga behandlingsresultatet.