Hvordan overleve og formere seg i magesekken

Før H. pylori ble oppdaget (1) trodde man at magesekken var steril og at det sure miljøet der effektivt forhindret mikrobiell kolonisering. Dette ble fremholdt på tross av at man kjente til bakteriers fantastiske tilpasningsevne, og at det for eksempel er påvist mikrober som trives og formerer seg i vulkanske sjøer der vannet kan sammenliknes med varm fortynnet svovelsyre.

H. pylori har 4 – 6 trådformede bevegelsesorganer (flageller) som er asymmetrisk plassert ved den ene polen til cellen. Med sin karakteristiske spiralform (Fig. 1) er bakterien godt egnet til rask forflytning i den sure magesaften og etablering i et mer beskyttet område i slimlaget ­like inntil epitellaget i magesekkens vegg (4, 5). ­Noen bakterieceller adhererer dess­uten direkte til overflate­epitelet og ­sees ­ofte i kløften mel­lom epitelcellene. Det kan virke som ­om denne koloniserings­formen i ­noen grad beskytter mot lokale peristaltiske bevegelser og den kon­ti­nuer­li­ge slimtransporten som el­lers ville ha ført bak­te­riene ut av magesekken.

I tillegg til flageller har H. pylori over tid utviklet flere substanser som er essensielle for overlevelse i bakteriens spe­sielle miljø. Urease, et enzym som spalter urinstoff (rikelig tilstede i magesekken) til ammoniakk og karbondioksid, er kanskje viktigst (6). Kon­ti­nuer­lig dannelse av ammoniakk hjelper til med å holde bakteriens lokale omgivelser nøytrale. Enzymet foreligger i to utgaver, en finnes på celle­overfla­ten mens hoveddelen (over 90 %) er tilstede ­inne i bakteriecellen og er følgelig bed­re beskyttet. Den intracellulære varianten er tett koblet til et urinstoff-spesifikt poresystem i bakteriens ytter­membran som pumper urinstoff inn i cellen og tilrettelegger for den enzymatiske reaksjonen.

Epidemiologi og smitteoverføring

H. pylori tilhører en stor gruppe bakterier som har tilpasset seg en tilværelse i magesekken til ulike dyrearter. Samboerskapet varer vanligvis gjennom ­hele vertens livsløp. Den menneske­spesifikke varianten av Helicobacter har trolig kolonisert magesekken så lenge mennesket har eksistert og epidemiologiske stu­dier tyder på at inntil for ca.100 år tilbake var omtrent ­alle mennesker H. pylori-infiserte (2).

H. pylori kan nærmest betraktes som en representant for normalfloraen som etab­le­res tidlig i barne­årene, og som man bærer med seg ­hele livet igjennom. Parallelt med den sosio-økonomiske utviklingen ble imidlertid færre barn smittet etter hvert. Årsaken til denne re­duk­sjo­nen er ­ikke klarlagt. Bed­re ernæring og renere vann er blitt foreslått, men en alternativ og kanskje mer sannsynlig hy­po­te­se er at bed­ring av levevilkårene førte til at fami­lier med færre medlemmer ble mer vanlig. Det innebar mind­re grad av trangboddhet og derved redusert sjanse for direkte og indirekte smitteoverføring innad i fa­mi­lien (se nedenfor). I i-land er det nå et stort antall mennesker som lever livet igjennom ­uten å ha H. pylori i magesekken (2).

Det ser ut til at det ­ikke finnes noe H. pylori-reservoar utenfor menneskets magesekk. Med mulig unntak for visse ape­arter og katt, er in­gen ­andre dyrearter funnet å ­være bærere av H. pylori. De Helicobacterarter som er påvist i magesekken hos dyr, er klart for­skjel­lige fra den humane varianten. Det betyr at H. pylori i all hovedsak overføres fra menneske til menneske, og det er her naturlig å tenke på fekal-oral og /eller oral-oral smitte. Men H. pylori er ­bare unn­taksvis isolert fra småbarns feces selv ­om den er påvist i magesekken. Vann forurenset med H. pylori-holdig avføring kunne ­være en smittevei, men H. pylori er ­ikke blitt isolert fra vann. Holdepunkter for overføring via mat er heller ­ikke funnet. Munn-til-munn-overføring er heller ­ikke overbevisende demonstrert bortsett fra i tilfeller hvor afrikanske kvinner har fintygget maten for ­sine barn. Det som det kanskje er best holdepunkter for, er smitte­overføring via oppkast. I trangbodde miljøer med dårlig hy­giene og mange barn er det lett å forestille seg at H. pylori-infisert oppkast fra eld­re tidligere smittede søsken kan komme i oral kontakt med yng­re ikke-infiserte fa­mi­lie­med­lem­mer og tilsvarende kanskje også mel­lom smittet mor og usmittet barn. Så til tross for at halve jordens befolkning er H. pylori-smittet, er smitteveien(e) fremdeles ­ikke klarlagt (7, 8).

Sammenheng med magesår og ma­ge­kreft

Magesår ble tidligere oppfattet som resultat av eksponering overfor medikamenter som aspirin ­eller ikke-steroide anti-inflammatoriske stoffer. Tross stor motstand fra etablerte me­di­sins­ke fagmiljøer, ­ikke minst i Skandinavia, er det nå akseptert at den ikke-medikamentrelaterte andelen av induserte magesår (65 – 95 %) skyldes H. pylori (9, 10). Vi vet også at be­hand­ling med anti­bio­tika som fjerner H. pylori fullstendig, effektivt fjerner ­alle sym­pto­mer på magesår. I ­alle populasjoner er det H. pylori som for­år­sa­ker de fleste tilfellene av sår ­både i magesekk og tykktarm (Fig. 2).

Som nevnt lever de fleste med Helicobacter-kolonisert magesekk ­uten synlige symptomer, men i ­noen tilfelle kan altså bakterien direkte ­eller indirekte skade slimhinnen, som ­igjen kan gi betennelse og sårdannelse på magesekk og tykk­tarm. Dette er en kompleks prosess og det de­tal­jer­te forløp er ­ikke klarlagt. Selv ­om H. pylori utgjør en viktig faktor, er det snakk ­om et samspill mel­lom bak­te­rier og flere forhold hos pasienten for at sykdom skal utvikles.

Berstad og medarbeidere (11) har vist at magesaft fra H. pylori-infiserte personer inneholder betydelig høye­re konsentrasjoner av enzymet fosfolipase A₂ (PHA₂) enn saften fra ikke-infiserte. Videre er det kjent at magens pH kan variere betydelig i løpet av døgnet og at PHA₂ er mest aktivt ved nøytrale betingelser. Når PHA₂ er aktivt, vil ifølge Berstad og medarbeidere de beskyttende fosfolipidene på overflaten av slimlaget brytes ned. Når pH ­igjen blir lav, vil proteinspaltende enzymer som pepsin og ­andre proteaser kunne komme til og spalte/denaturere de avdekkede overflate­proteinene in­nen­for slimlaget, og det oppstår da sårdannelse.

Kolonisering med H. pylori er også asso­siert med risiko for å utvikle atrofisk gas­tritt (12) som er forløper til magekreft. H. pylori er videre knyttet til utvikling av adenokarsinom i den distale delen av magesekken (13). Påvisningen av disse sammenhengene er svært viktig siden ma­ge­kreft på verdens­basis er den nest viktigste døds­årsak som følge av kreft. Samtidig er det overraskende at de samme biologiske effektene til H. pylori som predisponerer for magekreft, synes å beskytte mot kreft i spiserøret. Hvordan H. pylori påvirker disse prosessene er ­ikke klarlagt.

Det er stor genetisk varia­sjon innen H. pylori stammer, og dette har klinisk betydning. Stammer som produserer en større andel av spe­sielle toksiner (virulensfaktorer) er funnet i høye­re frekvens hos pasienter med tykktarmsår, atrofisk gas­tritt og ma­ge­kreft (karsinom) enn hos pasienter ­uten slike symptomer. De spesifikke bakteriegenene som disponerer for syntese av slike virulensfaktorer kan påvises i laboratoriet, og slike tes­ter er til stor hjelp ved påvisning av pasienter med forhøyet risiko for etablering av H. pylori-relaterte sykdommer.

Behandling av H. pylori-positiv ulcussykdom

Vanligvis blir H. pylori-infeksjon eliminert ved såkalt trippelbehandling bestående av et medikament som reduserer salt­syreproduksjonen (ofte et vismutsalt) samt to ulike antibiotika. Fordi utvikling av multiresistens er uvanlig ved en slik behandling, er utryddelse av bakterien hos en pa­sient of­test uproblematisk etter en ­eller høyst to behandlinger. Et slikt regime blir anbefalt for pasienter med uttalte sym­pto­mer på magesår.

Hos H. pylori-infiserte med dyspepsi ­uten sår, er bruk av anti­bio­tika ­ikke ­like opplagt og her strides de lærde. Fra et økologisk synspunkt er det grunn til å ­være restriktiv. En klar årsakssammenheng er ­ikke påvist og man vil kunne komme til å behandle et stort antall pasienter ­uten sikker effekt. De fleste bærere av H. pylori er symptomfrie. Kolonisering med en ikke-symptomgivende stamme kan hind­re at en virulent stamme slår seg ned i magesekken. Det er også indikasjon på at H. pylori-bærere kan ­være beskyttet mot visse kreft­former. H. pylori kan derfor ­være en asymptomatisk venn og ­ikke ­bare en symptomgivende fiende (14).

I løpet av de siste årene har flere laboratorier arbeidet med å utvikle vaksiner mot H. pylori-infeksjon (15). Selv ­om anti­bio­tika er effektive i å helbrede magesår og hind­re tilbakefall, er det klare betenkeligheter knyttet til et storstilt behandlings­opplegg med antibiotika, inkludert ­fare for utvikling av resistens, bivirkninger knyttet til behandlingen og ­ikke minst, betydelige kostnader. Det er derfor ­gode argumenter for å ha til rådighet en effektiv vaksine, spe­sielt hvis den i tillegg til å virke fore­byg­gende også kan brukes terapeutisk. Men selv ­om pågående dyreforsøk er lovende, er det ­ennå langt frem før en effektiv og trygg vaksine mot H. pylori-infeksjon foreligger.

Munnhulen som reservoar for H. pylori

Hvorvidt munnhulen kan være et reservoar for H. pylori, er omstridt. Dersom bakterien finnes her, er fore­koms­ten sannsynligvis liten og kanskje intermitterende beroende på gastroøsofagal tilbakestrømming (16). Usikkerheten kan også ­bero på forskjeller i bakteriens utbredelse mel­lom ulike verter, den enkeltes immunforsvar og re­spons på stress og kanskje i størst grad, ulik spesifisitet og sensitivitet på de påvisningsmetodene som er benyttet. H. pylori er heller ­ikke uniformt fordelt i munnhulen (høyeste konsentrasjoner i supragingivalt molarplakk) (17). Song og medarbeidere (17) viste ved den meget sensitive PCR-teknikken at H. pylori var tilstede i munnhulen hos 97 % av 42 undersøkte pasienter som gjennomgikk gastroskopi. Opptreden av bakterien i munnhulen var imidlertid uavhengig av infeksjonsstatus i magen, og H. pylori ble ansett som en del av normalfloraen i munnhulen. Song og medarbeidere (18) fant også at 100 % av endoskopipasienter hadde H. pylori i munnhulen, of­test multiple stammer. Gill og med­arbeidere (19) påviste at H. pylori er til stede i dentalt plakk hos de fleste barn og deres familiemedlemmer. Allaker og medarbeidere (20) fant med PCR-teknikk at dentalt plakk fra 68 % av magebiopsi-positive barnepasienter og 24 % av magebiopsi-negative barnepasienter inneholdt H. pylori. Avføring fra de magebiopsi-positive barna hadde H. pylori i 25 % av tilfellene. Forekomst av H. pylori i plakk var i denne undersøkelsen sterkt korrelert med forekomst i magen, men H. pylori lot seg ­ikke dyrke fra munnhule ­eller feces (H. pylori kan ­anta en ikke-dyrkbar kokkoid form hvis den utsettes for fysisk ­eller kjemisk stress).

Forfatterne konkluderte med at munn-munn overføring er mulig i barndommen da H. pylori vanligvis erverves. Mapstone og medarbeidere (21) og Miyabayashi og medarbeidere (22) konkluderte i ­sine un­der­sø­kel­ser med at H. pylori i munnhulen kan ha betydning for spredning av bakterien og representere en mulig kilde for reinfeksjon etter at bakterien er fjernet fra magen. Dette kan gjelde spe­sielt pasienter med middels til dårlig munnhygiene. Periodontal opprensing kan tenkes å være et nyttig hjelpemiddel sammen med kon­ven­sjo­nell ulcusterapi (trippelbehandling) for eliminering av H. pylori, spe­sielt ved refraktære mageinfeksjoner (16). Dore-Davin og medarbeidere (23) og flere ­andre (24 – 29) mener der­imot å ha påvist at tilstedeværelse av H. pylori i munnhulen ­ikke henger sammen med mageinfeksjon, som på sin ­side heller ­ikke synes å fremme oral kolonisering. I denne sammen­hengen er det også viktig å på­peke at tannleger i i-land ­ikke er H. pylori-infisert oftere enn befolkningen for øvrig, på tross av eventuell oral eksponering (30). Dette er i klar motsetning til japanske tannleger som hadde større risiko for å pådra seg H. pylori-infeksjon, antakelig på grunn av aerolisert tannbelegg (31).

Epidemiologiske under­søkelser støtter også den manglende assosiasjon mel­lom mage­kolonisering og munnhuleflora. For eksempel kan det ­ikke påvises at ektepar samsvarer i koloniserings­mønster (32), og antibiotikabehandlede personer blir ­ikke reinfisert av H. pylori-koloniserte samboere (33). Det er heller ­ikke påvist sammenheng mel­lom H. pylori-koloniseringsgrad og antall partnere hos seksuelt aktive personer (32). Der­imot er det fo­re­slått at H. pylori kan ­være en kofaktor ved opptreden av aftøse sår, spe­sielt hos pasienter som er blitt sensibilisert gjennom magekolonisering og mukosal adhesjon av H. pylori (16).